4 月6 日，FDA 公布了ipilimumab 生产商提供的该药危险评估和减轻策略（REMS）。

　　FDA特别建议临床医师在使用该药时遵循以下推荐：①一旦患者确诊出现了ipilimumab引起的严重免疫介导反应，则须永久停用此药，并开始大剂量皮质类固醇全身治疗；②治疗前及每次给药前，均须进行临床生化检查（包括肝功能检查及甲状腺功能检查），并评估患者是否具有小肠结肠炎、皮炎、神经病变或内分泌病变的症状或体征。

　　■点评

　　北京大学肿瘤医院郭军：

　　2011 年3 月25 日，在黑色素瘤治疗史上是一个值得纪念的日子。这一天，FDA终于批准将靶向免疫治疗药ipilimumab用于晚期黑色素瘤的治疗。这是近30年来首个被证明可延长晚期黑色素瘤患者生存期的药物，也是近10年来唯一一个获FDA批准治疗晚期黑色素瘤的药物。

　　长期以来，晚期黑色素瘤的治疗一直是医学领域里无法攻克的堡垒。常规化疗或放疗对黑色素瘤几乎无能为力，其有效率仅为8%，且不能延长患者生存期。正如电影《非诚勿扰》所展示的一样，似乎一旦罹患晚期黑色素瘤，患者就只能等死。然而，2011年初，这一宿命终于有了被打破的可能，晚期黑色素瘤患者终于看到了一丝曙光。

　　Ipilimumab 是一种CTLA-4（一种T 细胞膜表面表达的抑制性受体）单克隆抗体。在正常情况下，T细胞的激活依赖于第一信号（抗原-抗体复合物的形成）和第二信号（B7 介导的活化信号）双活化。而CTLA-4与B7结合将产生抑制性信号并抑制T 细胞活化。Ipilimumab 可阻断CTLA4与B7 结合，从而去除免疫抑制效应，并调动特异性抗肿瘤免疫反应。

　　Ipilimumab之所以可获准上市，是基于刚刚刊登在《新英格兰医学杂志》（N Engl JMed）的一项Ⅲ期随机对照研究提供的证据。该研究证实，此药可延长晚期黑色素瘤患者生存期。

　　该试验纳入反复治疗失败的进展期黑色素瘤患者，并将其分入ipilimumab 单药组、gp100（肿瘤疫苗）单药组和ipilimumab+gp100 组。最终结果显示，ipilimumab 单药组患者OS 期最长，且较gp100 单药组显著延长（10.1 个月对3.7 个月），ipilimumab 单药组患者死亡风险降低了32%~34%。目前，多项正在进行的大型Ⅲ期随机对照研究，都比较了ipilimumab单药和ipilimumab联合达卡巴嗪等化疗药物或其他靶向药物的疗效，通过这些研究或许还可发现一些能进一步延长患者生存期并为其带来更大益处的治疗方案。

　　虽然ipilimumab的有效率仅为10.9%，但研究者通过长期随访发现，对于大部分有效患者，此种有益效力可持续很长时间，如1 例最早使用ipilimumab 的患者，维持CR（病灶完全缓解）状态已6年。这与现有化疗或普通靶向治疗的疗效有很大不同，因常规化疗或靶向治疗有效者往往在几个月后病情即再度进展。

　　目前，ipilimumab推荐剂量为3 mg/kg，在90 min内滴注完毕，每3周1次，连续使用4个周期。就职于美国Sloan-Kettering 癌症中心的黑色素瘤专家Jedd Wolchok教授特别指出，由于抗肿瘤免疫作用起效缓慢，可能在用药12周后才可观察到疗效，故准确甄别究竟是患者疾病真正进展还是药物反应延迟就显得尤为重要了。对于那些影像学检查显示进展但无明确症状的患者应持续随访，每6 周复查评效。约10%~20%的患者在治疗后的初次评效中表现为疾病进展，但在随访过程中显示出疗效，疗效出现的早晚与患者的生存期长短无相关关系，只要能观察到疗效，最终患者都可显著获益。

　　Ipilimumab 通过活化免疫系统杀伤肿瘤细胞，因此不可避免地会引起免疫相关副反应。4月6日，FDA发布了关于该药副反应的相关信息，提醒临床医生使用此药可能会引起严重的或致死性自身免疫相关副作用，如自身免疫性肠炎（发生率为27%~31%），其次是自身免疫性肝炎、皮肤炎（中毒性表皮坏死溶解症）和内分泌病变。

　　FDA 建议，治疗前须评估患者肝功能和甲状腺功能，当患者出现严重的免疫相关副反应时，应停用ipilimumab 并开始激素治疗；患者也应了解这些副作用的典型表现　　（肠炎、皮肤炎及神经系统与内分泌系统病变）并及时向医师汇报。医师应熟知其副作用的表现和处理方式，在治疗前应与患者及其护理人员充分讨论药物的风险。

　　美国有专家认为，ipilimumab只可在接受过正规培训且经验丰富的肿瘤医师指导下使用，不建议社区或全科医师指导患者使用该药。来自美国佛罗里达州Moffit 肿瘤中心的黑色素瘤专家Sondak 教授认为，此药的严重副作用需要经验丰富的专业团队处理。他特别强调，免疫性肠炎导致的腹泻与氟尿嘧啶引起的腹泻不同，使用常规止泻药后，这种免疫性腹泻仍不能好转。

　　FDA建议：①发生中度腹泻（4~6次/日，伴黏液血便或腹痛）时须停药，待症状减轻或消失后再重新用药；②若症状持续＞1周，则须给予全身激素治疗（泼尼松0.5 mg/(kg·d)或等剂量其他激素类药物），待症状好转后，将泼尼松逐渐减量至7.5 mg（或等剂量其他激素类药物），但可继续使用ipilimumab；③如患者症状反复，泼尼松用量无法减至7.5 mg，则须永远停用ipilimumab；④若发生重度或重度以上的腹泻（≥7 次/日，伴肠穿孔、肠梗阻或发热），也须永久停用此药。

　　Ipilimumab 无疑为晚期黑色素瘤患者带来了希望，但在该药的使用和其副作用的处理上，还需一支经验丰富的专业团队指导。当然，ipilimumab 也不是万能药，它仍未彻底解决晚期黑色素瘤患者的所有问题：①其有效率仅为10.9%，对大多数患者仍无效；②虽然某些患者使用该药有效，但也不是对于所有有效患者，其效力都可持续＞6年，大部分患者几个月后病情仍会进展。但无论如何，我们终于有了一个或可延长这类患者生存的武器，接下来的问题是，如何筛选出可能从该药获益的患者、如何进一步提高此药有效率、若其有效那么如何维持其疗效及若其无效则该如何选择下一步治疗方式。

　　总之，虽然ipilimumab的上市在延长晚期黑色素瘤患者生存期方面仅仅迈出了一小步，但在人类最终战胜黑色素瘤这一医学顽症方面，这却是前进的一大步。