MET抗体靶向治疗晚期肺癌：明确靶点，至关重要

　　美国学者斯皮格尔（Spigel）报告，一项针对肺癌MET分子靶点的Ⅱ期临床研究比较了MET单抗（OAM4558g）联合厄洛替尼与安慰剂二/三线治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC的疗效。

　　该抗体主要是通过封闭肿瘤细胞表面MET受体与其配体HGF的结合而抑制细胞生长。在该研究中，MET受体的阳性表达被定义为50%以上肿瘤细胞中免疫组化（IHC）染色强度为中度至强染色。

　　结果发现，在意向治疗（ITT）人群中的MET受体阳性亚组，OAM4558g+厄洛替尼组患者的PFS期（2.9个月对1.5个月，P=0.04）和总生存（OS）期（12.6个月对3.8个月，P=0.002）都显著优于安慰剂+厄洛替尼组。

　　而在MET受体阴性亚组中，OAM4558g联合厄洛替尼则似乎对患者有害，OAM4558g+厄洛替尼组与安慰剂+厄洛替尼组的PFS期分别为1.4个月和2.7个月（P=0.05），OS期分别为8.1个月和15.3个月（P=0.16）。OAM4558g的主要不良反应包括外周水肿等。

　　该研究提示，MET单抗能够在肺癌患者体内有效抑制MET信号传导通路，患者耐受性佳。本研究的成功之处在于预设的MET受体表达水平检测阳性患者能够显著获益，提示MET蛋白表达亚群是该抗体的靶向人群，再次印证了在非选择人群中，具有明确靶点药物的有效作用往往可能被稀释而得不到阳性结果。而该研究采用IHC检测MET表达的检测技术和评价方法均适合进一步开展相关临床研究。该研究的作者表示，2011年，他们将在MET阳性患者群体中进一步开展相关Ⅲ期临床试验。那么，就让我们期待着该试验的结果吧！

　　基于分子靶点的肺癌分子分型：快速深化，由单基因检测向多基因或全基因组分析转变

　　多分子变异分析的探索

　　本届大会的一个重要特点就是基于分子标志物的研究明显增多，而且这些标志物往往就是可以干预肿瘤生长的分子靶点。肿瘤学家对肿瘤的理解已经进入分子水平，临床诊治实践也已走入分子时代。这次大会比较突出的分子研究涵盖了黑色素瘤、肺癌等恶性肿瘤，但是针对非选择患者的靶向药物临床试验却基本都得到阴性结果。在目前所有肺癌临床研究中，使用分子标志物筛选患者的试验仅占8%左右。

　　在本届ASCO年会特别安排的“个体化治疗：药物选择的系统生物学方法”专场上，美国学者卡利法诺（Califano）指出，通过新的高准确度、高通量的分子变异谱筛选技术可明确特定肿瘤细胞中整合异常信号的生物学调节过程，从而实现个体化治疗。通过基于分子变异谱的反向工程算法可明确肿瘤生长依赖的整合信号通路关键分子，而针对该分子的治疗会成为重要策略之一。Califano等分析发现，多型性胶质母细胞瘤细胞经同时活化C/EBP和STAT3来促进细胞移动、侵袭和转移。也有针对肺癌的研究提示，多个分子变异的信号最终都会整合到PI3K/AKT/mTOR或RAS/MAPK中从而使这两条通路活化。

　　多基因突变同步分析的可行性

　　在针对“肺癌全基因组测序：一名临床医师应该了解的内容”的专题讨论中，有专家指出，除了现有的EGFR、KRAS、ALK等基因突变或融合之外，新一代全基因组测序技术的使用可能使我们发现更多的基因突变，包括单碱基变异、小片段的插入或缺失、倒位及转座等。美国学者马尔迪斯（Mardis）指出，全基因组测序必将成为临床实践的一部分。而且基因组序列信息分析也将有助于制定基于分子分型的肺癌临床标准治疗方案。

　　ASCO于今年首次颁发的“人道主义奖”获得者克里斯（Kris）代表肺癌突变联盟（LCMC）报告了基于全基因组或多重分子分型治疗的研究结果。该研究在近1000例肺腺癌患者中同步分析了10个驱动基因突变状态，并实时基于EGFR或其他分子突变将患者分配至EGFR-TKI（厄洛替尼）或LCMC链接的针对分子变异相应临床试验中行靶向治疗。目前研究针对516例患者样本完成了分子检测，其中280例（54%）检测到单个驱动基因的变异。该研究的主要目的是促进肿瘤分子分型发展，并最终在14家参与中心都建立分子检测平台（已有11家中心获得了检测能力），帮助患者进行分子诊断及筛选合适的治疗手段。该研究表明了临床上进行多个驱动基因突变同步分析的可行性，其临床疗效等结果有待于进一步观察。

　　针对特定靶点的个体化靶向治疗探索

　　另一项基于分子检测的个体化治疗研究也获得了初步但令人瞩目的成果。美国学者钦布里多（Tsimberidou）报告了一项基于多个分子突变检测的Ⅰ期研究结果。1114例患者中有955例可接受分子突变分析，其中852例检测到了分子变异，175例仅有一个分子变异。将该175例患者入组36项临床试验进行匹配的靶向治疗，而另116例未检测到突变者被分配到49项非匹配靶向治疗临床试验。结果显示，匹配治疗组的客观反应率达27%，显著高于非匹配治疗组的5%（P<0.0001），且匹配治疗组的中位生存时间为13.4个月，较非匹配治疗组显著延长（9.0个月，P=0.017）。

　　由于这是在经过了2～3线治疗群体中得到的结果，作者指出，发现分子变异靶点、选择针对该靶点用药的方案明显优于现有的标准治疗方案。从数据看，该研究确实取得了较大突破，基于分子变异检测的个体化靶向治疗可显著提高整体疗效。然而美国弗吉尼亚大学癌症中心弗拉卡索（Fracasso）也点评了其中不足，包括原发与复发病灶中的分子变异不同带来的不确定性，潜在的既往治疗程度会影响分子变异状态分析，未具体分析每种分子变异的疗效，只有一个分子靶点变异的入组标准等，这些都可能使研究结果存在混杂效应或设计上的不足。尽管如此，该研究还是给我们带来很多启发，提示是时候改变传统诊疗模式了，当然这需要肿瘤学家切实思考临床上针对分子靶点制定个体化治疗策略的优越性并加以验证。