晚期NSCLC维持治疗

　　培美曲塞维持化疗有益于PFS

　　西班牙学者帕斯阿雷斯（Paz-Ares）领导的研究团队报告了一项安慰剂对照、随机双盲Ⅲ期临床试验（PARAMOUNT）的结果。该研究目的在于探索晚期非鳞癌非小细胞肺癌（NSCLC）患者在培美曲塞+顺铂诱导治疗后，继续接受培美曲塞维持治疗能否延长其无进展生存（PFS）期。

　　共有939例患者在诱导期接受了4个周期培美曲塞（500 mg/m2）+顺铂（75 mg/m2）化疗（第1天，每21天为1个周期）。在诱导期无疾病进展且美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0~1分的患者（539例，占57.4%）按2:1比例（以疾病分期、ECOG评分和诱导疗效分层），随机接受培美曲塞维持化疗（500 mg/m2，第1天，每21天为1个周期）+最佳支持治疗（BSC）或安慰剂+ BSC，直至疾病进展，两组患者分别为359例与180例。所有患者均接受维生素B12、叶酸和地塞米松治疗。主要终点为PFS。

　　两组患者临床特征均衡：中位年龄为61岁；58%为男性；95%为高加索人；32%的患者ECOG评分为0分；91%为Ⅳ期患者；87%为腺癌。

　　研究结果显示，诱导期治疗有效率为45%。培美曲塞维持治疗降低了36%的进展风险（HR=0.64，P=0.00025）。PFS从随机当日开始计算且被独立评价，在472例患者中有297例发生事件，维持治疗组和安慰剂组的中位PFS期分别为3.9个月和2.6个月。疾病控制率（取得疗效和稳定的患者所占百分比）分别为71.8%和59.6%（P=0.009）。

　　维持治疗组药物相关性严重不良事件发生率为8.9%，符合3~4级实验室常见毒性标准的不良事件发生率为9.2%；安慰剂组则分别为2.8%和0.6%。两组因不良事件而中断治疗的患者比例分别为5.3%和3.3%。

　　PARAMOUNT研究达到了其主要终点。晚期非鳞癌NSCLC患者在培美曲塞+顺铂诱导治疗后继续接受培美曲塞维持治疗是有效的，且耐受性良好。

　　■ 点评

　　在JMEN研究中，培美曲塞用于晚期NSCLC一线含铂双药化疗后换药维持化疗取得了阳性结果，其中非鳞癌NSCLC患者疗效和生存期获益最显著。同样，JMDB研究显示，培美曲塞+顺铂一线治疗非鳞癌NSCLC患者，客观疗效与生存益处显著优于吉西他滨+顺铂；JMEI研究回顾性分析表明，培美曲塞二线治疗晚期非鳞癌NSCLC显著优于多西他赛。上述证据证实了培美曲塞是NSCLC基于组织学类型个体化治疗的第一种化疗药物。

　　有了上述三项研究，PARAMOUNT研究可说是毫无悬念地得到了阳性结果：晚期非鳞癌NSCLC患者一线培美曲塞+顺铂化疗后继续应用培美曲塞维持化疗显著地延长了PFS期。至此，JMEN研究和PARAMOUNT研究证实了培美曲塞是第一种既可作为换药维持也可作为持续维持的化疗药物，而表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）目前只能用于换药维持治疗，当然，只有等FAST-ACT（Ⅱ）研究结果公布后，我们才能知道EGFR-TKI厄洛替尼可否用于持续维持治疗。另外，不管在一线、二线还是维持治疗，培美曲塞对非鳞癌NSCLC都“情有独钟”，其真正的分子学基础是什么？这有待于更深入的研究。

　　晚期SCLC二线治疗

　　对于难治性患者，安柔比星的OS益处优于托泊替康

　　安柔比星（AMR）为第三代蒽环类药物，为强效拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，其对小细胞肺癌（SCLC）的活性显示出良好的应用前景。ACT-1试验比较了AMR与托泊替康（Topo）二线治疗SCLC的疗效与安全性。637例患者按2:1比例分组，随机接受AMR（40 mg/m2，静脉注射，第1~3天）或Topo（1.5 mg/m2，静脉注射，第1~5天）二线化疗。试验全程的后1/3时段，预防性使用白细胞生长因子。主要终点为总生存（OS）期，次要终点包括有效率（RR）、PFS期和安全性。亚组分析按方案规定要求进行，一线治疗最佳疗效不满90天或90天内进展者被定义为难治性患者。

　　AMR组与Topo组基线特征相似：中位年龄为62岁对61岁；小于65岁的患者为60%对65%；男性为58%对60%；体能状态（PS）评分为30%对34%；难治性患者比例为47%对45%。考克斯（Cox）模型的协变量包括PS评分为0分（0分与非0分）、一线含铂治疗疗效（难治性与敏感性）和疾病分期（局限期与广泛期）。

　　两组3~4级不良事件为粒细胞减少症（41%对53%）、血小板减少症（21%对54%）、贫血（16%对30%）、感染（16%对10%）和发热性粒细胞减少症（10%对4%），上述各项P值＜0.05；还有心脏毒性（5%对5%，P=0.84）。两组输血率分别为32%和53%（P＜0.01）。疗效与生存期（率）见表2。

　　与Topo相比，AMR显著提高了SCLC二线治疗有效率，显示改善了生存期趋势（HR=0.88），尤其对于难治性患者亚组（HR=0.77）。Topo组患者特征存在微小优势，可能对OS产生影响。

　　■ 点评

　　ACT-1研究的结果提示，与晚期SCLC标准二线化疗药物Topo相比，尽管对于所有患者来说，AMR未能从总体上显著改善OS，但对于难治性患者，却可获得显著的OS优势。

　　未来的临床试验可考虑设计成专门入组难治性患者（最好同时进行可能相关的分子标志物探索性分析），以验证ACT-1研究结果，这或许能为难治性晚期SCLC患者找到一条出路。对于SCLC，我们也同样追求“患者，路径与进展（patients，pathways，progress）”，希望SCLC的“未来不是梦”。

　　(广东省肺癌研究所 广东省人民医院 广东省医学科学院 杨衿记 吴一龙 发自美国芝加哥)