探索儿童肉瘤新靶点之路
“儿童肿瘤学奖”是美国临床肿瘤学会（ASCO）为表彰在儿科肿瘤实验室医学研究中作出突出贡献的科学家而设立的奖项。6月4日下午，今年该奖项得主，美国国立癌症研究所（NCI）的李•赫尔曼（Lee J. Helman）教授进行了一场精彩的演讲，在报告中，他详细介绍了其进行的数项探索儿童肉瘤新靶点的研究。
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“儿童肿瘤学奖”是美国临床肿瘤学会（ASCO）为表彰在儿科肿瘤实验室医学研究中作出突出贡献的科学家而设立的奖项。6月4日下午，今年该奖项得主，美国国立癌症研究所（NCI）的李•赫尔曼（Lee J. Helman）教授进行了一场精彩的演讲，在报告中，他详细介绍了其进行的数项探索儿童肉瘤新靶点的研究。
IGF/mTOR信号通路
在一项多中心研究中，Helman探索了一种胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）人重组单克隆抗体——R1507，对复发或难治性尤因肉瘤（EWS）、骨肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤（RWS）及其他肉瘤的作用。他发现R1507对于EWS与RMS有治疗活性，但缓解后停药导致了复发，于是他进一步探索了早期缓解与肿瘤再生长的机制，并对可预测缓解率的生物标志物进行了筛选；此外，还积极探索了最佳药物剂量及最优治疗方案。
经过临床前研究及临床研究，Helman发现，IGF-1R抑制剂与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂联合是有益的，在进行长期异种移植后，抑制IGF-1R由此对pAkt（其高表达常与耐药有关）基因的抑制作用减弱，这种“稀释作用”可因加入mTOR抑制剂而抵消；IGF-1R抑制剂的活性与IGF-1R水平相关，水平越低预测疗效越低；肿瘤再生长的机制及耐药机制尚须探讨。
CRKL蛋白
短发夹RNA（shRNA）是一段具有紧密发卡环的RNA序列，常用于干扰沉默靶基因的表达。Helman应用条形码shRNA筛查，发现CRKL shRNA诱导使CRKL蛋白表达受到抑制，由此识别出对RMS生长起决定性作用的CRKL蛋白。
CRKL是一种衔接蛋白，包含调节信号转导的1个SH2和2个SH3 结构域。去除CRKL基因可抑制Src家族YES激酶的活化。其他被识别的蛋白还有SFK蛋白、Bub1R、TNK2。
shRNA筛查已用于小泡型横纹肌肉瘤（ARMS），可识别出其生长必须的特异性靶点（PAX-FOXO1）。
EWS-FLI-1靶点
EWS-FLI-1是尤因肉瘤的标志性基因，为一种组成性激活转录因子，可改变500种基因的表达，其作用包括增强转移性、减少凝血酶敏感蛋白以促进血管发生、逃逸衰老、抗细胞凋亡。为了开发靶向于EWS-FLI-1转录因子抑制剂，Helman研发出一种基于细胞的高通量筛查，对5万种化合物、12万种萃取物进行了筛查，最终识别出的目标药物是普卡霉素，目前已在对其进行Ⅰ/Ⅱ期试验。
(记者 金晶 发自美国芝加哥)
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