三阴性乳腺癌（TNBC）自身病理学特征决定了其治疗的复杂性。现仍无任何机构专门针对此种特殊类型乳腺癌的治疗发布指南。目前，TNBC的治疗已成为国际乳腺癌研究的热点及难点。

　　近年来，化疗药物（如蒽环类、紫杉类、埃博霉素类及氟尿嘧啶类）及靶向药物（如血管生成抑制剂及Src抑制剂）的发展点燃了人们攻克该病的希望。随着相关临床研究的不断开展，TNBC分子学特征将被越来越透彻地揭示，这也必将带动个体化治疗在TNBC中的广泛推广。

　　本文将着重从化疗和靶向治疗的角度介绍以下三类具有潜力的TNBC药物。相信在未来，这三类药物将在TNBC治疗中拥有更广阔的应用前景。

铂类化疗药物

　　在化疗方面，有关铂类药物的研究开展得较多，尤其是顺铂。多项研究已证明，其对TNBC有效。

　　因TNBC常伴BRCA1突变，故BRCA1介导的通路在TNBC的发生中起了重要作用。80%~90%的BRCA1相关性乳腺癌都是TNBC。散发性TNBC和遗传性BRCA1突变相关性乳腺癌的具体异同点见右表。

　　在正常情况下，BRCA1可利用基因同源性重组修复断裂的DNA双链，但在BRCA1突变性乳腺癌中，存在一定程度的DNA损伤修复缺陷。

　　铂类药物是一种DNA烷化剂，可使DNA双链交联与断裂，从而令DNA复制与转录受阻，最终导致细胞死亡。故在理论上，铂类药物治疗TNBC应该更有效。

　　2010年《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）发表的一项顺铂单药新辅助治疗Ⅱ期~Ⅲ期TNBC的研究显示，达到病理学完全缓解（pCR）和临床完全或部分缓解的患者分别占22%和64%。该研究还显示，可通过治疗前肿瘤标本BRCA1 mRNA表达的高低预测TNBC对顺铂是否敏感。

　　2010年12月，圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）首次介绍了BALI-1临床研究。在该研究中，对照组为顺铂单药一线或二线治疗的转移性TNBC患者，对照组的客观有效率（ORR）仅为10.3%（6/58），患者中位无进展生存（PFS）期仅为1.5个月。

　　我院自2007年也开展了一项吉西他滨+顺铂一线治疗45例TNBC患者的单中心Ⅱ期临床研究。此研究前期结果显示，患者ORR为62.2%（28/45），PFS期为6.2个月。

　　由上述研究可以看出，顺铂单药方案在新辅助治疗和晚期治疗中表现出的疗效不一致。这是否与J Clin Oncol和SABCS所报告研究的入组人群不同有关，尤其是是否与受试者中BRCA1突变相关性乳腺癌所占比重大小有关，或是否还存在其他更深层次的原因，目前还不得而知。对于TNBC，是否含有顺铂的联合方案疗效优于顺铂单药方案，这也是个未知数。这些问题都有待于更多大样本Ⅲ期临床试验的开展，以揭晓答案。而这也必将确定未来铂类药物在TNBC治疗中地位。

多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶1抑制剂

　　多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶1（PARP-1）是细胞增殖和DNA修复过程中的关键酶。对于BRCA1存在缺陷的TNBC患者，其肿瘤细胞对PARP-1抑制剂也较敏感。

　　目前，若干关于PARP抑制剂的研究（如BSI-201和AZD2281）正在进行。这些研究的结果或可为TNBC的治疗点亮一盏明灯。

　　一项关于吉西他滨+卡铂+BSI-201（一种PARP-1抑制剂）治疗TNBC的Ⅱ期多中心研究结果呈阳性（具体介绍参见本期B3版内容）。

　　2009年，美国学者启动了旨在评价吉西他滨+卡铂+BSI-201的Ⅲ期临床研究。 从2009年7月至2010年2月，该研究共纳入420 例TNBC患者。今年1月，研究者在关闭数据通道的同时，开始进行最终数据分析，并将于今年6月初在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上正式报告研究结果。

　　由上述研究可以看出，BSI-201可能是TNBC治疗的一个很有前景的靶向药物。可考虑在BSI-201联合其他抗肿瘤药方面，进行更多尝试。此外，还须在开发更多种PARP-1抑制剂方面，投入更多资源和资金，从而为将来TNBC的治疗提供更多选择。

表皮生长因子受体抑制剂

　　因许多TNBC患者都表达表皮生长因子受体（EGFR，根据文献报告，最高可达72%），故以EGFR抑制剂+化疗联合方案治疗TNBC，或可得到较好疗效。

　　上文提及的BALI-1 Ⅱ期临床研究纳入曾接受≤1个化疗方案治疗的转移性TNBC患者，并将其按2:1的比例随机分为两组，一组接受西妥昔单抗+顺铂治疗，另一组接受顺铂单药治疗。联合用药组具体给药方案为：西妥昔单抗首剂 400 mg/m2，随后每周给予250 mg/m2；顺铂75 mg/m2，每3周1次，最多连用6个周期，之后以西妥昔单抗维持治疗。单组的具体给药方案为：顺铂75 mg/m2，每3周1次，最多使用6个周期；若疾病进展，允许序贯至西妥昔单抗单药治疗。

　　该研究结果显示，与单药组相比，联合用药组患者ORR（20%对10.3%）及PFS期（3.7个月对1.5个月）均获显著改善。但此结果还有待Ⅲ期临床试验证实。

　　虽BALI-1研究表明，EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗联合顺铂治疗TNBC有一定疗效，但其疗效较弱，较令人失望。将来是否须先筛选TNBC患者的EGFR表达，再决定是否予以西妥昔单抗治疗，从而使治疗更有针对性，这尚有赖于未来更多相关临床研究的证实。

■ 小结

　　BRCA1相关性乳腺癌多为TNBC，其对化疗相对敏感，尤其是蒽环类和紫杉类，而铂类、PARP-1抑制剂及EGFR抑制剂极可能为TNBC的治疗带来一片曙光。

　　(作者：复旦大学附属肿瘤医院 王中华 胡夕春)

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