王理伟教授：博士生导师，上海交通大学附属第一人民医院肿瘤诊治中心、上海交通大学胰腺癌诊治中心主任。现任中国临床肿瘤学会执行委员会委员、中华医学会上海分会肿瘤专科委员会委员、上海市化疗质控中心专家委员会委员、上海市抗癌协会理事。　　

　　美国临床肿瘤学会（ASCO）主席Schilsky教授说，“个体化治疗就是要对每例患者的具体情况进行评估，以制定最好的医疗决策”，即在合适的时间给合适的患者施行合适的治疗。

　　临床肿瘤基因组相关概念

　　临床肿瘤基因组学

　　临床基因组学是在人类基因组学的基础上，寻找肿瘤相关基因组及遗传序列、筛选及检测肿瘤特异性或相关性表达、判断基因间相互关系并比较个体间基因差异、帮助确定肿瘤的分级与分期，最终用于指导肿瘤个体化治疗的一门学科。

　　2005 年12 月，美国国立卫生研究院（NIH）组织美国国立癌症研究所（NCI）和国家人类基因组研究所（NHGRI）共同启动了肿瘤基因组研究计划（TCGA）。

　　TCGA 研究的主要目的是发现并解码肿瘤细胞分子结构所需的信息和技术工具，并增强人类对癌症遗传基础的认识。研究通过基因组分析技术，包括大规模的基因测序技术，全面致力于癌症分子遗传基础的研究，其最终目标是提高人类诊断、治疗及预防肿瘤的能力。截至2009年，研究组通过该计划已获得约10 TB的分子遗传学序列及大量临床诊断关联信息和计算数据，主要用于建立肿瘤病理学分类相关的分子诊断标准并指导肿瘤个体化治疗。

　　肿瘤全基因组关联研究

　　肿瘤全基因组关联研究（GWAS）是在临床肿瘤基因组研究的基础上进一步深入，其已成为发现基因组中肿瘤相关遗传变异位点的重要手段。各种检测单核苷酸多态性（SNP）及复杂遗传变异的新技术纷纷出现，GWAS的应用也在过去3年中取得了巨大成功，使全面的遗传变异研究从分析范例转变为寻找复杂疾病相关的遗传变异。该方法为一些无前提假设、寻找影响范围较小的易感等位基因的大规模病例对照全基因检测研究提供了机会。

　　肿瘤个体化治疗

　　肿瘤个体化治疗是指在肿瘤基因组学和GWAS 研究的指导下，应用新型分子分析方法，根据患者的遗传特征及所处环境的特点，帮助医师和患者选择最有效的治疗方法，更好地控制疾病进展甚至预防疾病的发生，从而实现最佳疗效。

　　在2009 年美国ASCO 会议上，大会主席Schilsky 教授说，“个体化治疗就是要对每例患者的具体情况进行评估，以制定最好的医疗决策”，即在合适的时间给合适的患者施行合适的治疗。

　　胰腺癌的基因组学分析

　　 上图：胰腺癌病程演进

　　胰腺癌是目前已知的恶性程度最高的肿瘤之一，其死亡和发病人数之比约为0.95:1。在世界范围内，胰腺癌发病率列第13位。近20年来，我国胰腺癌发病率增长约6 倍，2002~2006 年，上海市胰腺癌发病率为12.17/（10万），分别列男性、女性肿瘤发病率的第8、第7位，且呈逐年上升趋势。

　　2008年，Jones等对24例胰腺癌标本的20661个基因进行全基因组测序，发现1562种体细胞突变、198种杂合性缺失、144种扩增、69 种基因群组改变，其中31 种基因群组改变参与了12种关键细胞信号通路。因此，研究者认为，这些基因的变化是胰腺癌发生发展的重要原因。

　　2010 年，Campbell 等探索了13 例胰腺癌患者的基因重排情况，发现折回转位是胰腺癌基因重排的主要形式。这种重排现象是由于端粒功能和细胞周期调控异常所致，发生在肿瘤早期且在肿瘤扩散后持续存在，极可能是胰腺癌进展的重要因素之一。同时，这也证明，基因组不稳定性导致了肿瘤基因的多样性和组织特异性。

　　因此，人们逐渐认识到，胰腺癌新药物的开发应以变异通路的生理效应为靶标，根据关键基因的情况选择特异性药物，而不是针对个别基因来选择。

　　目前已有明确证据表明，胰腺癌中，KRAS、p53、p16、SMAD4 基因的突变率分别为90%、50%、85%、50%，15%的基因在表观遗传学上是沉默基因。

　　胰腺癌分子靶向治疗现状

　　由于胰腺癌恶性程度较高，中位生存期短（20个月），预后差，故基于临床肿瘤基因组学的分子靶向治疗也应运而生。近年来，有众多学者尝试将分子靶向药物用于胰腺癌治疗，并开展了一些临床研究，但总体结果并不理想。

　　厄洛替尼NCICTG Ⅲ期临床试验显示，与吉西他滨单药相比，吉西他滨+厄洛替尼治疗可使胰腺癌患者生存期（6.24 个月对5.91 个月，P=0.038）和无进展生存（PFS）期延长（3.75 个月对3.55 个月，P=0.004），使其1年生存率提高（23%对17%，P =0.03）。该研究是首项证实吉西他滨与其他药物联合可显著改善患者生存期的Ⅲ期临床试验，也首次证实了TKI与化疗药物联合可使肿瘤患者获益。因此，FDA 批准厄洛替尼用于局部晚期或转移性胰腺癌，但欧洲药品管理局仅批准其用于转移性胰腺癌。

　　尽管该研究结果有显著差异，但事实上，与安慰剂组相比，厄洛替尼+吉西他滨组中位生存期延长不足10 天，且患者生存期延长与皮疹严重程度相关，联合组皮疹和腹泻发生率增加，患者生活质量无明显改善。

　　贝伐珠单抗有Ⅱ期临床试验显示，贝伐珠单抗联合吉西他滨治疗胰腺癌有良好效果，在52 例接受治疗的患者中，有11 例（21%）达部分缓解（PR）、24 例（46%）达疾病稳定（SD），所有患者的6 个月生存率为77%、中位生存期为8.8个月、中位PFS期为5.4个月。

　　但令人失望的是，CALGB 80303 Ⅲ期临床试验显示，与吉西他滨单药相比，贝伐珠单抗联合吉西他滨治疗胰腺癌的总生存（OS）期（5.7个月对6.0个月）、PFS期（4.8个月对4.3个月）和疾病控制率（54%对47%）均无改善。

　　另一项多中心Ⅲ期临床试验对比了吉西他滨联合厄洛替尼±贝伐珠单抗治疗胰腺癌的疗效，初步结果显示，两组患者的PFS有显著差异，但OS无差异。

　　西妥昔单抗有Ⅱ期临床试验表明，西妥昔单抗联合吉西他滨治疗胰腺癌的PR率为12.2%、SD 率为63.4%、中位PFS 期为3.8 个月、OS 期为7.1 个月、1 年生存率为31.7%，该结果令人鼓舞。

　　然而，SWOG S0205 Ⅲ期临床试验结果却令人失望，与吉西他滨单药组相比，西妥昔单抗联合吉西他滨组OS 期（5.9 个月对6.4 个月，P=0.14）无显著改善，PFS 期有改善趋势（3.5 个月对3.0 个月，P =0.058）。

　　曲妥珠单抗胰腺癌ErbB-2蛋白免疫组化阳性表达率约20%。有Ⅱ 期临床试验表明，在ErbB-2 过表达的晚期胰腺癌患者中，曲妥珠单抗联合吉西他滨治疗的客观有效率未较吉西他滨单药有提高，但患者中位生存期达7个月，故曲妥珠单抗对某些晚期胰腺癌患者有中等程度的益处。

　　索拉非尼有一项Ⅱ 期临床试验，纳入17 例晚期胰腺癌患者，给予索拉非尼联合吉西他滨治疗，结果无患者达到CR 和PR、3例达到SD、中位生存期为4个月，PFS期为3.2个月。因此，索拉非尼治疗晚期胰腺癌患者无效。

　　分子靶向治疗是未来肿瘤治疗的发展方向，但其在晚期胰腺癌中的疗效并不尽如人意，可能的原因有以下方面：①不同个体的胰腺癌、同一个体胰腺癌的不同发展阶段、不同病灶均存在很大异质性；②同一胰腺癌中存在大量突变，尤其是在一些关键的信号通路，须阻断这些通路才能抑制肿瘤生长，而目前的靶向治疗并未考虑到肿瘤中可能存在的很多代偿旁路或支路。

　　现阶段的研究结果提示，对于胰腺癌患者，单靶点药物仅能使部分人群受益，我们更需要通过特定的生物标志物来选择获益人群，从而抑制肿瘤发展过程中的多个环节。