报告者：美国国立癌症研究所沙诺克（Chanock）

　　报告内容：迄今为止，应用全基因组关联分析已识别与20余种癌症危险相关的125个区域，但尚不能用于预后预测。该技术用于探索癌症治疗的预后与毒性，已识别出一些可用于随访性研究的新靶点；在研究癌症病因学方面也具有重要意义。（摘要号：PL01-02）

　　肿瘤是由基因和环境相互作用导致的复杂性疾病，而个体的遗传构造在肿瘤发生过程中亦起着重要作用。寻找与肿瘤易感性相关的遗传因素是肿瘤研究热点之一。同时，阐明肿瘤的遗传易感因素，尤其是与环境因素有交互作用的易感基因，对肿瘤的预警、预测、预防乃至靶向治疗都有重要的理论和实际意义。

　　人类基因组计划的一项重大成果是发现个体间在相同基因上存在结构变异，如SNP。目前认为，SNP是决定疾病易感性的重要遗传因素。全基因组关联研究（GWAS）就是应用高通量芯片技术，比较大样本量的患者与非患者间整个基因组中数百万个单核苷酸变异的频率差异，以发现与疾病或特定表型相关的遗传位点（图4）。GWAS是最近几年发展起来的新技术，以往研究SNP与疾病的相关性，一般采用“候选基因”策略，即仅研究1个或最多若干个基因或SNP。以乳腺癌为例，1991~2007年，研究者们用候选基因策略，在乳腺癌家系研究中发现了BRCA1等外显性极高的易感基因。由于肿瘤是多基因疾病，候选基因策略识别易感基因的效率非常低，在自2007年开始的短短4年间，应用GWAS策略已发现了19个乳腺癌易感位点，加快了全面了解乳腺癌易感位点的步伐。

　　目前，GWAS已帮助我们发现了150余个与多种肿瘤易感性相关的新位点，这将有助于对肿瘤发生发展机制及靶向治疗进行更深入的探讨。

　　目前，由于技术方面的限制，采用芯片还不可能检测出基因组中的全部SNP。现阶段，用GWAS检测出的大部分SNP都是常见SNP，即其次要等位基因频率＞10%。这些常见SNP仅有1000万~1200万种，远少于我们已知的SNP数量。此外，基因组的遗传变异并不仅限是SNP，还包括其他大量的结构变异（如拷贝数多态性），因此，需要其他技术，如全基因组测序来识别出频率低于10%的稀有SNP及其他类型的遗传变异，分析这些变异与肿瘤发生发展的关系。

　　不同肿瘤的遗传易感因素可能不同，然而，GWAS结果往往显示多种肿瘤可能共享易感区域。例如，8q24、5p15.33、11q13是前列腺癌、结肠癌等多种肿瘤的易感区域。虽然易感区域相同，但不同肿瘤的易感机制可能不同。GWAS还常常识别到一些所谓的“荒漠区”，即与特定肿瘤相关的易感区域不含已被注释的基因。荒漠区遗传变异为何与疾病易感性相关？目前这还是个迷，有待于进行更深入的基因分子生物学和分子遗传学研究阐明。

　　不同实验室的GWAS结果不完全一样，这可能与研究对象的遗传背景、性别或人群亲缘关系有关。因此，须对不同研究中的GWAS结果行进一步数据挖掘和荟萃分析，以探求合理解释。此外，一般来说，GWAS发现的易感基因对疾病的作用都不是很大，说明复杂性疾病可能是多基因共同作用的结果。识别多个易感区域，为寻找与疾病相关的通路提供了理论依据，故分析基因-基因交互作用就显得很重要。环境是肿瘤的重要致病因素，然而目前大部分的GWAS在评估遗传因素的作用时，都忽略了环境因素的影响，因此，研究基因-环境相互作用也是非常重要的。

　　肿瘤全基因组关联研究识别了比以往更多的易感位点，然而也存在较多的问题和挑战。对于基因组而言，需要更精细的测序技术来识别更多的变异；对于统计学分析而言，需要采用多种计算模型对数据进行更加深入的挖掘。

　　GWAS为揭示肿瘤发生发展的内在原因提供了很多可靠结果，然而，要将这些研究结果应用于肿瘤的防治，还须待更进一步的转化医学研究。 

　　(中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所 吴晨 林东昕)