2011年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤论坛（ASCOGU2011）于2月17-19日在美国奥兰多隆重举行，本届大会关于肾细胞癌的投稿共100余篇，靶向治疗仍是其中的热点。在临床应用靶向药物治疗晚期肾癌越来越广泛和成熟的背景下，靶向药物的剂量强度、副反应、疗效相关的预测因素、靶向药物之间的疗效对比、联合和序贯使用靶向药物等一些细节问题也越来越受到临床肿瘤医师的重视。

靶向药物序贯治疗：初建模式

　　RECORD-1研究确立了血管内皮生长因子受体（VEGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）依维莫司在转移性肾细胞癌（mRCC）中的二线治疗地位。Figlin等对RECORD-1研究进行了亚组分析，对比了1种或2种VEGFR-TKI治疗失败后应用依维莫司的疗效。结果显示，在既往接受过1种VEGFR-TKI（舒尼替尼或索拉非尼）治疗失败的319例患者中，依维莫司治疗组获得的中位无进展生存（mPFS）期为5.42个月，而安慰剂组仅为1.87个月（P<0.001）。在既往接受过2种VEGFR-TKI（舒尼替尼和索拉非尼）治疗均告失败的99例患者中，依维莫司组的mPFS期为3.78个月，安慰剂组为1.87个月（P<0.001）。该结果进一步证实了依维莫司对VEGFR-TKI治疗失败后晚期肾癌的治疗效果；并且既往接受1种VEGFR-TKI治疗失败的患者较既往接受2种VEGFR-TKI治疗失败患者似乎更能得益于依维莫司二线治疗。

　　Grunwald等报道了依维莫司治疗VEGFR-TKI治疗失败（包括疾病进展或副反应无法耐受）后mRCC的全球扩大入组计划（EAP）的结果。研究者共分析了605例入组EAP计划的患者资料，最佳疗效为疾病稳定（SD），其比例达到42%，副反应情况与RECORD-1研究结果类似，常见的3～4级不良事件（AE）包括：贫血（6.1%）、胃炎（4.6%）、乏力（4.6%）、高血糖（4.0%）、感染（3.6%）。3～4级非感染性肺炎发生率为2.8%。

　　Matrana等回顾分析了88例mRCC患者在既往靶向治疗失败后接受帊唑帕尼治疗的临床资料。患者既往使用的靶向治疗药物包括：舒尼替尼（78%）、索拉非尼（40%）、坦罗莫司（20%）、依维莫司（51%）和贝伐珠单抗（26%）。除接受靶向治疗以外，另有26%接受过化疗，16%接受过细胞因子治疗。58%的患者接受VEGFR-TKI和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂（坦罗莫司、依维莫司）治疗均失败。57%为中危患者，43%为高危患者[依据纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）评估系统]。结果显示，所有患者的客观缓解率（ORR）为25%，35%的患者出现疾病进展（PD），其中既往接受1种靶向药物治疗失败者的ORR为42%，而既往接受＞1种靶向药物治疗均失败者的ORR为18%（P=0.02）。中位随访114天时（范围：3 ～278天），42%的患者仍在接受帊唑帕尼治疗；其中接受1～2种靶向药物治疗失败的患者在最后一次随访时仍在接受帊唑帕尼治疗的比例为50%，而接受＞2种靶向药物治疗失败者的这一比例仅27%（P=0.04），中危患者的这一比例为56%，而高危患者仅27%（P=0.002）。该结果提示帊唑帕尼在既往靶向治疗失败的mRCC中仍有很好的治疗效果。

靶向药物联合治疗：任重道远

　　既往报道显示，靶向药物联合应用可取得一定的治疗效果，但患者耐受性问题一直是大家关注的焦点。本届年会报告的靶向药物的联合应用研究包括依维莫司联合舒尼替尼研究、Tivozanib联合坦罗莫司等。在前一项研究中，出现用药剂量减量的患者比例较高，没有患者能够接受2种药物的足量治疗，且副反应还需进一步验证；而后一项研究显示，患者对治疗耐受性良好。由于2种联合用药方法目前均处于Ⅰ期研究阶段，其治疗效果还需Ⅱ/Ⅲ期研究进一步验证。

靶向免疫治疗：前景光明

　　BMS-936558是针对T细胞抑制性受体PD-1的单克隆抗体。既往研究表明，该药对黑色素瘤、非小细胞肺癌和结肠癌等有一定的抗肿瘤效应和可控的不良反应。McDermott等报告了BMS-936558在既往治疗失败的mRCC中的疗效和安全性。该Ⅰ期剂量爬坡试验共入组了126例患者，给予1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg的BMS-936558治疗。结果显示，在所有剂量级别中，最常见的药物相关AE（任何级别/3～4级）包括：乏力（20.6%/0.8%）、皮疹（11.9%/0%）、瘙痒（11.3%/0%）和腹泻（10.3%/0.8%）。剂量与AE的发生率之间无显著相关性。在18例RCC患者中，有16例接受了10mg/kg剂量的BMS-936558治疗，ORR为31.2%（5/16），SD超过4个月的患者比例为37.5%（6/16），中位缓解持续时间为4个月以上（范围：3.7～7.4个月以上）。另2例RCC患者接受了1mg/kg剂量的治疗，其中1例完全缓解（CR，持续12个月以上），1例疾病稳定（SD，持续21个月以上）。总体来看，患者对BMS-936558的治疗耐受性良好，初步疗效肯定，目前，下一步的Ⅱ期临床研究正在设计当中。

　　另一项Ⅰ期研究评估了索拉非尼联合大剂量白细胞介素2（HD-IL2）治疗mRCC和黑色素瘤的安全性和耐受性。研究分为2个阶段进行（每个阶段82天），在第1阶段获得疾病控制的患者方可进入第2阶段治疗。结果14例患者入组（8例肾癌，6例黑色素瘤），其中5例因无法耐受HD-IL2治疗而出组。在9例完成第1阶段治疗的患者中，6例获得疾病控制[3例SD，3例部分缓解（PR）]，进而进入第2阶段治疗。最终有5例患者完成第2阶段治疗，1例患者因出现疾病进展而出组。研究没有观察到剂量限制性毒性（DLT）。所有3～4级AE均是已知与索拉非尼或IL-2相关的AE，并且是一过性的。

靶向药物疗效预测：个体化治疗的发展方向

　　我院郭军等的CXCR4表达与mRCC靶向治疗疗效的相关性研究获得与会者重视。在研究纳入的58例患者中，26例接受索拉非尼一线治疗，23例接受舒尼替尼一线治疗，另有5例、2例、2例患者分别接受了帊唑帕尼、坦罗莫司和阿昔替尼一线治疗。研究检测了患者肿瘤组织中CXCR4的表达水平。结果发现，6.9%的患者未表达CXCR4，19.0%为CXCR4低表达，56.9%为中度表达，17.2%为高表达。CXCR4阴性或低表达患者的无进展生存（PFS）期优于中高表达者（P=0.131）。对接受索拉非尼治疗的患者进行的分析显示， CXCR4阴性或低表达患者的PFS优于中高表达的患者（P=0.038）。研究结果提示，CXCR4表达水平可以作为mRCC患者接受索拉非尼治疗效果的预测因素。

　　Xu等针对242例晚期RCC患者的一项研究在筛选的13个基因的27种功能多态性中发现有6种基因（IL8、FGFR2、VEGFA、FLT4、NR1/R）多态性与帊唑帕尼治疗后患者总生存（OS）期之间有显著相关性。其中，携带野生型IL8的2767 AA表型者（占31%），中位OS（mOS）期达29.6个月，而TT突变型患者（16%）的mOS期为14.8个月（P=0.002）；此外，IL8杂合型患者（占53%）的mOS期为23.9个月。在FGFR2多态性分析中，IVS2 + 906C>T位点TT突变型患者的mOS期不及CC野生型患者（21.4个月 对 28.0个月，P=0.009）。同样的结果也出现在VEGFA-1154G>A位点的AA突变型和GG野生型患者中，2组的mOS期分别为16.7个月和25.3个月（P=0.004）。此外，诸如NR1/R（-25385C>T位点）、FLT4（1480A>G位点）突变型患者也具有OS期缩短的特点（P<0.05）。

　　帊唑帕尼与安慰剂对照Ⅲ期临床研究（VEG105192）已证明帊唑帕尼治疗mRCC的有效性，治疗组和对照组PFS期分别为9.2个月和4.2个月（P<0.0001）。Liu等对该研究进行的进一步研究分析显示，mRCC患者血清中IL-8（P<0.006）、肝细胞生长因子（HGF）（P<0.01）、骨桥蛋白（OPN）（P<0.001）、基质金属蛋白酶抑制因子（TIMP-1）（P<0.006）浓度越高，患者接受帊唑帕尼治疗后的PFS期越短。此外，IL-6浓度越高，患者接受帊唑帕尼治疗后的PFS期越长[危险比（HR）=0.32）]，安慰剂组也是如此（HR=0.57）。

　　Muriel等对135例接受过靶向药物和细胞因子治疗的mRCC患者资料进行的回顾性分析发现，ACIX过表达较低表达者对靶向治疗（舒尼替尼：65.9% 对 16.7，P<0.001；索拉非尼：61.9% 对 0，P=0.007）和细胞因子治疗（22.6 对 0，P=0.038）的反应率更高；PTEN阳性较PTEN阴性对舒尼替尼治疗后的高反应率有预测价值（70.8% 对 34.1%，P=0.005）；p21表达与Sunitinib的低反应率有关（35.9% 对 65.4%，P=0.025）。多因素分析显示，ACIX过表达是靶向治疗和细胞因子治疗高有效率的独立预测因素（P<0.001）。

　　西地尼布是VEGFR-1/2/3和c-kit的选择性抑制剂，2009年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会报告的一项西地尼布治疗mRCC II期研究显示，西地尼布治疗组肿瘤体积缩小率高于安慰剂组。Zurita等对Cediranib治疗前患者血清中的细胞因子和血管源性因子进行了检测，结果发现基线期IL-10、VEGF、PIGF、SCF和MIG浓度低的患者，治疗后肿瘤体积缩小更为明显。

　　TOVARA研究对比了坦罗莫司联合贝伐珠单抗（A组）、舒尼替尼单药（B组）和贝伐珠单抗联合干扰素α（IFN-α）（C组）治疗mRCC的疗效和安全性（2010年ASCO年会），结果A组无论疗效或安全性均不及后2种治疗方案。Escudier等进一步对比了TOVARA研究中B组和C组的数据，结果发现DFS期＞1年、低危（MSKCC风险评估）、福尔曼（Fuhrman）分级为1～2级、肝转移和血清乳酸脱氢酶（LDH）浓度升高的患者，接受贝伐珠单抗联合IFN-α方案治疗的效果更佳。

　　低钠血症曾被报道对mRCC的免疫治疗具有预后和疗效预测的双重价值。Schutz等的研究纳入了来自8个癌症中心的855例mRCC患者，分析了患者基线期低钠血症（定义为＜135 mmol/L）对一线抗VEGF靶向治疗的影响。结果发现16.7%的患者基线期存在低钠血症。单变量分析显示，低钠血症与更短的OS期（6.5个月 对 18.8个月，P＜0.0001）、至治疗失败时间（TTF）（2.8个月 对 6.9个月，P＜0.0001）和更低的疾病控制率（DCR）（51.2% 对 74.6%，P＜0.0001）有关。多变量分析也获得相似结果。该研究提示低钠血症是抗VEGF靶向治疗预后不良预测因素。

靶向药物剂量强度：引发关注

　　每日口服舒尼替尼37.5mg连续用药方案一直是大家热衷探讨的问题。既往报道认为该方案与标准方案（每日口服舒尼替尼50mg、连续4周、停药2周）相比，副反应更轻、药物作用时间更为持续。但本届大会上，Morzer等报告的上述2种给药方法一线治疗mRCC的一项Ⅱ期对照研究（EFFECT研究）显示，接受标准方案和连续治疗方案治疗的患者中位治疗周期数分别为4和5个周期，中位相对剂量强度分别为90.8%和77.5%。2组常见的治疗相关AE包括，乏力（62% 对 62%）、恶心（56% 对 49%）、腹泻（56% 对 64%）。2组的给药延迟、减量和中断治疗的比例分别为30% 对 13%、36% 对 43%、65%对 62%，而由于治疗相关AE而终止治疗的比例为11% 对 15%。2组的中位至疾病进展时间（TTP）分别为9.9个月和7.1个月（P=0.090），ORR为32.2%和28.1%（P=0.444），中位OS期分别为23.1个月和23.5个月（P=0.615）。该结果提示，标准方案组在TTP上有优于连续给药方案组的趋势，在OS、ORR和AE上2组的数据相似，但标准方案组剂量减量和中断治疗的比例要低于连续给药方案组。

不良反应与疗效：研究进一步深入

　　Michaelson等对5个临床研究中770例接受Sunitinib治疗后出现手足综合症（HFS）的患者资料进行了回顾性分析。结果发现有179例（23%）患者接受舒尼替尼治疗后出现了不同程度的HFS，其中63%的HFS首次发生在前3个治疗周期中。出现HFS的患者ORR（55.6% 对 32.7%）、PFS期（14.3个月 对 8.3个月）和OS期（38.3个月 对 18.9个月）均显著优于未出现HFS的患者（P<0.0001）。多变量分析显示，舒尼替尼相关的HFS是PFS和OS的独立预测因素。

　　Riesenbeck等的一项前瞻性研究监测了mRCC患者接受索拉非尼或舒尼替尼治疗后的甲状腺功能，并评估其与靶向药物疗效的关系。该研究共纳入83例患者，其中31例接受索拉非尼治疗，52例接受舒尼替尼治疗。治疗后有31.8%的患者出现了甲状腺功能减退，但其生存预后更好（P=0.032）。多变量分析提示，甲状腺功能减退是靶向治疗的独立预后因素。

晚期非透明细胞型RCC：靶向治疗效果初现

　　郭军教授报告了抗VEGF靶向药物联合化疗治疗6例晚期肾集合管癌的研究结果。研究过程中，4例患者接受索拉非尼治疗，2例接受舒尼替尼治疗，化疗方案为GEMZ 1.0g/m2 d1、8+DDP 40mg d1～3。结果获得1例PR，4例SD，DCR达83.3%，中位PFS期和OS期分别为3.5个月（范围：1～6个月以上）和6.5个月（范围：1～15个月以上）。

　　Lee等进行了一项多中心前瞻性Ⅱ期临床研究使用舒尼替尼治疗晚期非透明细胞型肾细胞癌患者。结果共有29例患者入组，中位年龄52岁（范围：18～76岁），24例患者既往接受过肾切除术，21例为乳头状肾细胞癌，4例为嫌色细胞癌。患者舒尼替尼治疗后的ORR为38%（11/29），另有52%的患者SD，DCR达到90%。乳头状癌患者的ORR为43%，嫌色细胞癌患者为25%。中位缓解持续时间为12.7个月，中位TTP为6.4个月。中位随访16个月后，有10例患者死亡，预计mOS为17.9个月。该研究提示，舒尼替尼对非透明细胞型肾细胞癌有良好的治疗前景。

　　Procopio等回顾分析了333例米兰国家癌症研究所的mRCC患者资料，结果发现有7例患者病理类型为Bellini集合管癌，均接受索拉非尼（4例）、舒尼替尼（2例）和坦罗莫司（1例）一线靶向治疗。5例患者在治疗4个月后即出现早期进展。1例患者接受索拉非尼一线治疗后获得了33个月持续PR，二线更换为舒尼替尼治疗又获得了10个月的PFS。另1例接受坦罗莫司一线治疗，PFS为6个月，二线更换为舒尼替尼治疗，又获得了9个月的疾病控制。这2例患者治疗后至今已经分别获得了50个月和15个月的OS。

　　总之，非透明细胞型肾细胞癌的总体预后仍然不佳，但靶向药物的治疗该病的价值已经初步显现，值得进一步研究。

特殊部位转移和特殊类型的RCC：治疗注重细节

　　Vanhuyse等的回顾性分析纳入了199例mRCC患者，其中35例伴有脑转移，51例接受过包括抗VEGFR-TKI或mTOR抑制剂在内的靶向治疗。多变量分析显示，靶向治疗能延长患者的OS期，但并不能改善患者的无脑转移生存（BMFS）期，血清碱性磷酸酶（ALP）浓度升高是发生脑转移的独立预测因子。

　　Alharbi等对6个中心的705例mRCC患者资料进行分析后发现，106例（15%）患者出现脑转移，其中47例为一线抗VEGF靶向治疗之前即发现脑转移。40%患者的KPS评分＜80分，而81%的患者同时伴有脑转移相关症状。脑转移灶数目中位值为1个（范围：1～20个），中位最大径为1.8 cm（范围：0.2～6.6 cm）。研究使用的一线靶向治疗药物包括：舒尼替尼（77例）、索拉非尼（23例）、贝伐珠单抗（5例）、坦罗莫司（1例）。局部治疗方法包括：全脑放疗（81%）、γ刀（25%）和外科手术（25%）。共59例患者可评估脑转移灶疗效，其中7例获得CR（12%）、23例PR（39%）、14例SD（24%）、15例PD（25%）。脑转移灶数目超过4个的患者OS期显著短于少于4个的患者（P=0.0051）。既往接受肾切除术、非透明细胞癌类型、肉瘤样分化等因素与脑转移进展无关。多变量分析显示，KPS评分＜80%（P=0.0139）、诊断至接受靶向治疗的时间＜1年（P=0.0012）和脑转移灶数目多（P=0.0311）与OS不佳有关。

　　Beuselinck等回顾分析了欧洲4家癌症中心的80例伴有骨转移mRCC患者一线接受舒尼替尼治疗的资料。所有患者的mPFS期和mOS期分别为9.8个月和20.6个月。Fuhrman分级4级和1～3级患者的mPFS期分别为4.5个月和12.3个月（P=0.005），2组的mOS期分别为13.5个月和26.5个月（P=0.003）。Fuhrman分级1～2级和3级患者的PFS和OS无显著差异。骨转移灶数目对PFS和OS无显著影响。舒尼替尼治疗前是否对骨转移灶进行放疗或手术治疗对患者的PFS和OS也无显著影响。研究还分析了一个中心的24例患者资料， 其中14例患者接受了双膦酸盐抗骨转移治疗，10例未接受双磷酸盐治疗，结果发现，2组的mPFS期分别为16.3个月和3.4个月（P=0.03），mOS期分别为18.1个月和13.9个月（无显著差异），提示双磷酸盐联合舒尼替尼能进一步改善骨转移mRCC患者的PFS。

　　Shuch等对104例伴肉瘤样分化的肾细胞癌（sRCC）患者资料进行了回顾性分析。结果发现，69.2%的患者诊断时伴有远处转移，中位肿瘤大小为9.5 cm（范围：2.5～30 cm），85例患者（81.7%）在随访期间死亡，中位OS期仅5.9个月。在所有sRCC患者中，体能状况（PS）评分差、远处转移和微血管侵犯（MSI）是生存不佳的独立预测因素。对没有发生远处转移患者进行的亚组分析显示，MSI和非透明细胞癌类型都能影响预后，但肉瘤样分化是唯一的预后预测因素。

新药研发：仍在继续

　　一项关于新的靶向治疗药物Tivazonib治疗mRCC的Ⅲ期临床研究正在进行当中，研究将Tivazonib与索拉非尼进行对照，目前患者入组已经全部结束，最终结果值得期待。

　　AMG386是一种血管生成抑制剂，通过抑制血管生成素（Ang）-1和-2，使之无法与血管内皮细胞上的Tie2受体相互作用，从而达到抑制肿瘤血管生成的目的。体内研究表明AMG386与索拉非尼联合使用能提高治疗效果。Rini等在大会上报告了AMG386联合索拉非尼一线治疗mRCC的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床研究结果。该研究把152例患者随机分为3组，分别接受索拉非尼400mg bid联合AMG386 10 mg/kg qw（A组，50例）或AMG 386 3 mg/kg qw（B组，51例）或安慰剂（C组，51例）治疗。结果显示，3组的中位PFS期相似（A、B、C组分别为9.0、8.6、9.0个月），但联合了AMG治疗的患者获得了更高的ORR（3组分别为38%、37%、24%）。3组中3级和以上AE总发生率分别为66%、72%和86%，而严重AE（SAE）的发生率分别为36%、49%和28%。常见的不良事件包括腹泻（70%、67%、56%）、手足综合征（52%、47%、54%）、脱发（50%、45%、50%）和高血压（42%、49%、46%）。该研究显示，尽管没能改善PFS，但AMG386在mRCC治疗中具有一定的抗肿瘤活性，与索拉非尼联用后，副反应可以耐受。

　　c-Met是细胞生长和血管形成所需的一种受体酪氨酸激酶。透明细胞和乳头状肾细胞癌患者中存在c-Met突变或通过VHL基因沉默而间接活化的现象。Gibney等检测了317例肾细胞癌标本的c-Met蛋白表达，发现c-Met蛋白在所有类型的RCC中均有表达，尤其在乳头状和肉瘤样分化的肾细胞癌中呈高表达，且高表达与肿瘤分级、临床分期相关，同时是生存不佳的独立预后因素，这种相关性在透明细胞癌中也存在。因此，Gibney等应用以c-Met为靶点的新药ARQ 197来治疗透明细胞型RCC，在体外研究中获得一定抗肿瘤治疗效果，目前正在进行进一步临床前研究。

　　此外，上文中提到的抗PD-1抗体BMS-936558、血管生成抑制剂AMG386等新药在RCC治疗中也都获得了一定的临床效果， Tschaika等还提到了一种RCC疫苗MGN1601，这些药物目前均正进行进一步研究。