一直以来，肺癌的分类标准主要由病理学家主导制定，但对于肺癌中最常见的组织学亚型——腺癌，2004年修订的分类标准仅简单介绍了其相关的遗传学内容，而在过去的6年中，肺癌研究的主要进展又都集中在腺癌这一亚型上。这些研究成果涉及临床肿瘤学、分子生物学、病理学及影像学等多个领域，故仅基于病理学的肺腺癌分类方法已无法适应多学科参与的个体化治疗模式。在此背景下，国际肺癌研究学会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会（IASLC、ATS、ERS）联合推出了肺腺癌的国际多学科分类新标准（以下简称新分类标准），这将对肺癌的临床实践及转化性研究产生重大影响。

细化临床诊断

　　随着低剂量螺旋CT体检发现的早期肺癌病例越来越多，完全切除的小肺癌手术标本也越来越多。这种小肺癌的病理诊断一直较为笼统，概念划分不清。新分类标准引入了新概念，如原位腺癌（AIS）及微浸润腺癌（MIA）。

　　AIS被正式认定为肺腺癌中除非典型腺瘤样增生（AAH）以外的第二类浸润前病变。因大多数此类肿瘤由不同的组织学亚型混合而成，故在新分类标准中，将术语“为主”附加于所有的浸润型腺癌类别中，并以5%增加方式的半定量记录协助观察者鉴别所有可能出现的类型，而不局限于一种类型。这种方法考虑到组织学亚型与分子学、临床特征之间的相关性，为选择主要类型奠定了基础，也为混合性肺腺癌提供了更好的分层。

　　在局部晚期或转移性肺癌中，约有70%的病例是通过小活检（气管镜、针吸或粗针穿刺活检）以及细胞学检查确诊的。随着经支气管针吸活检（TBNA）、支气管内超声引导TBNA（EBUS-TBNA）以及食管超声内镜引导下针吸活检（EUS-FNA）的广泛应用，临床医生遇到越来越多的挑战：由于组织学异质性，小活检和（或）细胞学标本不能代表整个肿瘤；小活检和（或）细胞学检查面临的一个更常见的困难是对低分化肿瘤进行分类，目前在光学显微镜下很难或不可能清晰地识别出其分化。

　　与2004年世界卫生组织（WHO）的分类标准相比，新分类标准作出了一些改进。例如：无腺癌的形态学表现，但有特殊染色支持，可诊断为非小细胞癌，倾向为腺癌；无鳞状细胞癌的形态学表现，但有特殊染色支持，可诊断为非小细胞癌，倾向为鳞状细胞癌；建议标明是否仅基于光学显微镜作出诊断或是否需要特殊染色；当存在配对的细胞学及活检标本时，应共同审核二者以获得最明确一致的诊断。这种分类方法更强调使用和整合免疫组化[如甲状腺转录因子（TTF）-1和p63染色]、组织化学（如黏蛋白染色）及分子学研究的多种检查手段。

　　TNM分期同样受到新分类标准的影响，在接下来的修订中还应仔细考虑。根据新分类标准，在早期肿瘤中，对于原发灶大小（T）因素，从须测定整个肿瘤的大小调整至仅测定浸润成分的范围。所得结果须经放射学及病理学通过对比整个肿瘤大小[CT上毛玻璃样改变（GGO）加上实体性成分对比病理学上浸润成分对比原位或伏壁样成分]来验证。对于多发肺腺癌，全面的组织学分型有助于鉴别肺内转移与同时或异时原发性肿瘤。

　　新分类标准并不完美，在小活检和（或）细胞学标本中，10%~30%仍被诊断为NSCLC-NOS（非小细胞肺癌-组织学类型不明确型）。但在常规诊断和临床研究中，新分类包含了分子学及病理学内容，提供了统一的与肿瘤亚型相关的疾病分类标准，使更多的肺癌被纳入到具体的组织学与分子学分型中，较旧标准已前进了一大步。

指导晚期肺癌内科治疗

　　新分类标准认为，肿瘤不能仅通过光学显微镜分类，特定的检查如免疫组化和（或）黏蛋白染色也应用于进一步的肿瘤分类，以尽量减少NSCLC-NOS术语的使用。这种思维转变对晚期肺癌的药物选择至关重要。有研究显示，与鳞状上皮癌相比，腺癌是培美曲塞治疗有效的强有力预测因子。斯卡廖蒂（Scagliotti）等比较了培美曲塞联合顺铂与吉西他滨联合顺铂的疗效。亚组分析显示，腺癌患者的中位生存期显著延长（12.6个月对10.9个月），两组中大细胞癌（目前可被称为NSCLC－NOS）患者的总生存（OS）期分别为10.4个月和6.7个月，而在鳞癌患者中培美曲塞组并未显示出生存获益。丘莱亚努（Ciuleanu）等的Ⅲ期研究比较了培美曲塞与安慰剂的效果。预设的组织学类型亚组分析显示，腺癌患者的无进展生存（PFS，4.5个月对1.5个月）和中位生存期（16.8个月对11.5个月）均显著延长。美国东部肿瘤协作组（ECOG）4599研究显示，与单纯紫杉醇联合卡铂化疗相比，贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂一线治疗非鳞型NSCLC能显著提高客观缓解率（27%对10%），并显著延长患者PFS期（6.4个月对4.5个月）和中位生存期（12.5个月对10.2个月）。但接受贝伐珠单抗治疗的鳞状上皮癌患者存在潜在致命的大出血风险。

　　新分类标准推荐对晚期肺腺癌患者检测表皮生长因子受体（EGFR）突变状态。NEJGSG002、SLCG和IPASS等研究显示，对于接受EGFR酪氨酸酶抑制剂（TKI）治疗的晚期肺腺癌，EGFR突变是其疗效及患者PFS的有效预测因子。EGFR突变筛选出的肺腺癌患者一线接受EGFR-TKI治疗，有效率＞70%，而未经EGFR突变筛选者的总体治疗有效率仅为30%。总之，对于EGFR敏感突变的患者，使用EGFR-TKI治疗是合理的选择，而对于无敏感突变的患者，采用EGFR-TKI治疗是有害的。

推动肿瘤分子标志物研究

　　临床肿瘤学已经进入个体化医学模式，分子靶向治疗是肿瘤个体化治疗具体而直接的体现。肿瘤分子标志物的研究正方兴未艾，例如众所周知的EGFR突变与KRAS突变。EGFR 基因T790M突变及c-MET基因扩增是EGFR-TKI继发耐药的主要原因。

　　在NSCLC患者中，最近发现了一种新的预测标志物——EML4-ALK融合基因突变，此改变可导致肿瘤基因ALK结构被激活。一项纳入了82例确诊存在ALK融合基因[荧光原位杂交（FISH）法]的NSCLC患者的研究显示，crizotinib（一种ALK和MET抑制剂）的总体有效率达57%，估计6个月PFS率为72%。在ALK抑制剂治疗过程中，存在EML4-ALK激酶域出现再次耐药性突变的现象。

　　此外，肿瘤的信使RNA（mRNA）基因组特征可为研究发病机制、预测疗效及患者预后提供重要信息。DNA微卫星分析、DNA突变测序、免疫组化和基因表达分析等多种技术也已用于区分转移灶与同时原发病灶。

　　所有分子技术都离不开对肿瘤标本的分析，这意味着须统筹管理组织标本，特别是小活检及细胞学标本。新分类标准顺应了时代要求，体现了腺癌组织学亚型与分子学特征之间的内在联系。建议在针吸或分泌物细胞学检查中保存细胞块，以进一步明确腺癌分型，建立注释良好的临床和病理资料库，把肿瘤分子标志物研究归到一个完善的信息系统中。

　　作者：广东省肺癌研究所 广东省人民医院 广东省医学科学院 陈华军 杨衿记