瑞士圣加仑（St. Gallen）国际乳腺癌会议在第1天对2009年以来乳腺癌领域的重要进展进行了大会报告，内容集中在多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂、抗人类表皮生长因子受体2（HER2）治疗新药、双膦酸盐对肿瘤的作用及乳腺癌分子分型和临床意义等方面。

　　PARP抑制剂的应用

　　作为维护染色体稳定作用机制之一的DNA损伤效应不但可作为肿瘤治疗靶点，还可影响肿瘤分子分类理念的形成。近几年来研发的小分子PARP抑制剂，不但有直接的靶向治疗作用，还能增加损伤DNA对放化疗的敏感性，在早期临床试验中显示出客观疗效。英国学者塔特（Tutt）介绍了几项关于PARP抑制剂的研究。

　　1. Olaparip单药对伴有BRCA1、BRCA2缺陷转移性乳腺癌的疗效：患者分为两组，接受olaparib单药400 mg或100 mg口服治疗，客观有效率（ORR）分别为41%和22%，揭示相关基因突变的存在是治疗有效的重要条件。

　　2. Olaparib单药治疗散发三阴性乳腺癌，观察肿瘤类型、BRCA状态与疗效的关系：olaparib治疗对伴有BRCA突变的患者有效，而对无突变者无效。

　　3. PARP抑制剂与化疗联合的研究：valiparib+替莫唑胺治疗转移性乳腺癌，ORR为7%，伴BRCA突变者的ORR达38%。

　　其他PARP抑制剂联合各种化疗药物的Ⅰ/Ⅱ期临床研究也在晚期乳腺癌和新辅助治疗中进行。由于近年来的发展，PARP抑制剂应用于三阴性乳腺癌辅助治疗的研究也已提到议事日程，藉此将可确定PARP抑制剂联合化疗的耐受性、最佳给药方案和确定获益人群。

　　抗HER2药物研究新探索

　　比利时学者皮卡特（Piccart）在会上介绍了抗HER2治疗新药物的研究进展，主要包括全HER2阻断研究的原理和相关临床研究数据、曲妥珠单抗的抗肿瘤免疫机制研究结果和对治疗的影响。

　　双靶向药物 关于双靶向药物联合紫杉类新辅助治疗的Neo-SPHERE研究显示：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛组的病理学完全缓解率（pCR）为46%，高于曲妥珠单抗+多西他赛组的29%和帕妥珠单抗+多西他赛组的24%；而不含化疗药物的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组，pCR也达到了16%。

　　Neo-ALTTO研究显示： 曲妥珠单抗+拉帕替尼+紫杉醇组的pCR（51%）高于曲妥珠单抗+紫杉醇组（29%）和拉帕替尼+紫杉醇组（25%）。

　　还有一项研究显示，术前连续以拉帕替尼+曲妥珠单抗治疗6周，ORR达67.1%。这些结果清楚说明，无论是否与化疗联合，双靶向药物治疗确比单靶向药物疗效高，值得对不含化疗的靶向药物联合方案进行进一步研究。

　　曲妥珠单抗免疫机制 曲妥珠单抗治疗存在原发性和获得性耐药，其机制尚未完全清楚。

　　近来的临床前体外研究显示，患者免疫状态可能是影响曲妥珠单抗疗效的重要因素，这引发了人们对曲妥珠单抗其他可能作用机制的再认识。

　　由于HER2蛋白具有免疫原性，可引发T、B淋巴细胞反应，BIG 2-98研究显示，HER2阳性乳腺癌患者伴有肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）时预后较好，提示了免疫机制的存在。

　　从结构上看，相关研究显示：① 曲妥珠单抗能招募FC受体表达细胞，如单核细胞和自然杀伤细胞；② 曲妥珠单抗的抗体依赖性细胞毒性和（或）其阻断HER2信号时，能释放死亡信号，触发抗原呈递细胞活化；③ 以上作用还能引发CD8依赖的获得性抗肿瘤免疫反应。根据曲妥珠单抗免疫机制相关研究结果，可研究患者免疫状态与疗效的关系、确定更适合抗体治疗的个体、调节患者免疫功能以增强药物作用。将免疫治疗与双靶向药物联合，可使以靶向药物治愈某些HER2阳性乳腺癌成为可能。

　　其他药物 小分子双靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼已获准用于曲妥珠单抗治疗失败后的转移性乳腺癌。其他在研药物包括不可逆的HER2-TKI，PI3K、mTOR、AKT、MEK抑制剂，HSP90和HDAP抑制剂等。

　　HER2信号传导通过PI3K/AKT/mTOR和Raf/MEK/ERK两条通道，通道下游的双抑制值得进行临床研究，且更可能适合于雌激素受体（ER）、HER2阳性的乳腺癌。

　　双膦酸盐抗肿瘤作用研究

　　大会对近年来广受关注的双膦酸盐抗肿瘤作用相关研究进行了解读。

　　一直以来，人们认为双膦酸盐和denosumab主要通过抑制骨吸收来减少骨并发症，后来发现，这类药物是通过干扰骨髓中肿瘤细胞与骨细胞的交互作用来影响肿瘤转移过程。

　　动物体内试验显示，靶向骨骼的药物能阻止骨转移发生；临床研究表明，序贯给药可提高抗肿瘤疗效。双膦酸盐（如氯曲膦酸和唑来膦酸）辅助治疗可改善早期乳腺癌患者的无病生存（DFS），ABCSG- 12 研究显示，对于激素受体阳性、接受戈舍瑞林治疗的绝经前乳腺癌患者，联合唑来膦酸治疗可使DFS得到改善。

　　AZUREⅢ期大型试验（BIG01/04）在更广泛的Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者中进行了观察，结果显示，无论标准化疗和（或）内分泌治疗方案中有无唑来膦酸，患者的DFS无显著差异；但对预先设定的亚组分析显示，对于绝经后患者，唑来膦酸可显著改善DFS和总生存（OS）。综合这些研究结果发现，唑来膦酸仅在雌激素剥夺情况下才有可能起作用，故研究相应机制十分重要。AZURE研究虽未能取得预期疗效，但其结果也不是阴性的，至少对于低雌激素水平的患者，在预防骨骼并发症及潜在改善疾病控制方面，还是可以考虑使用这类药物。

　　对于双膦酸盐抗肿瘤的确切机制和最佳治疗方案、治疗时间，尚须深究。

　　乳腺癌分子分型及其临床意义

　　会中，佩鲁（Perou）就乳腺癌分子分型的研究进展及其临床意义进行了解读和分析。

　　最常用的21基因风险分组将淋巴结阴性、ER阳性乳腺癌患者按复发风险分为低、中、高三组，预测高危患者可从辅助化疗中获益，而低危患者则不能。为进一步确定化疗对中危患者的价值，TALORx研究计划入组10000例患者，将中危患者随机分为内分泌治疗或化疗+内分泌治疗两组，针对患者肿瘤大小、月经状态、是否计划化疗或放疗等因素进行分层分析。

　　MammaPrint（70基因）将乳腺癌分成低危和高危复发组，欧洲大规模试验MINDACT计划入组6000例患者，分为符合高危组、符合低危组和临床风险度与MammaPrint风险不一致组，第3组再随机分为两组，根据临床病理风险指标确定化疗或根据70基因指标确定辅助化疗，其结果将推动个体化治疗的进步。

　　有研究显示，肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）基因信号水平与预测远处转移和预后相关，该基因水平较高者预后更差。在关于基底样乳腺癌和脑转移瘤的基因研究中，也发现一些异常的基因变化，其可能有助于判断三阴性乳腺癌的预后和预测特定治疗疗效。

　　以上这些基因分析法的临床意义仍处于深入研究中，其联合其他临床病理学指标使用，对进行更精确的乳腺癌风险分析和治疗益处预测具有极为重要的意义。

　　(广州中山大学肿瘤医院内科 刘冬耕 发自瑞士圣加仑)