在肿瘤治疗中，转化性研究显示出越来越重要的作用，会议开幕当日的第二部分内容即是相关的专题报告，由3名教授分别从化疗、内分泌治疗敏感性和靶向治疗研究方面作了大会报告。

　　化疗敏感性研究

　　首先，来自比利时的索蒂里欧（Sotiriou）教授报告了有关化疗耐药分子机制的研究。众所周知，常用于乳腺癌治疗的化疗药物有蒽环类和紫杉类等，我们无法筛选出对这类药物敏感的人群来进行有的放矢的治疗，因此可能使很多不敏感患者在未获得疗效的同时却增加了毒性反应——这也是临床医生每天面临的难题。

　　过去几年，在将基因芯片技术用于探索化疗敏感性的研究中，21基因检测法和MammaPrint系统经回顾性分析证实，可用于筛选可能从常用化疗方案中获益的低危患者。此外，一些研究的分层分析也提示了何种化疗可能对何种乳腺癌患者更有效的迹象。如BCIRG001研究显示，在辅助治疗中，6个周期的多西他赛（T）联合多柔比星、环磷酰胺（AC）方案总体优于6个周期的氟尿嘧啶联合AC（FAC）方案，而在luminal A型乳腺癌患者中并无这种优势。Sotiriou教授在报告中指出，新辅助化疗是研究化疗敏感性的很好模型。从基础研究来看，肿瘤微环境会影响化疗疗效，2010年《临床肿瘤学杂志》上的一篇文章也显示，肿瘤内、肿瘤基质中淋巴细胞数目的比值与化疗疗效相关，但如何界定淋巴细胞多少，仍是未解决的问题。

　　最近几年，新的分子生物学方法也被逐渐应用于乳腺癌化疗耐药机制的研究中，如RNA干扰技术的使用或该技术与其他分子生物学方法的联合应用。Sotiriou教授报告了其所进行的研究：利用RNA干扰技术，克隆鉴定了YWHAZ和LAPTM4B这两个基因，发现其过表达与蒽环类药物耐药相关。

　　另外，表观遗传学研究也被更多地应用于化疗敏感性研究中。肿瘤细胞的表观遗传学改变可能是可逆的，通过药物特异性作用于表观遗传学的过程，似可提高药物敏感性，例如DNA甲基化。

　　总之，对于化疗药物的敏感性研究，我们须从其分子机制入手，结合现有分子生物学先进技术，找到特异性的分子或通路，真正实现“量体裁衣”地进行化疗。

　　乳腺癌靶向治疗发展

　　随着乳腺癌治疗的进步，靶向治疗的意义及作用日益凸显。2006年，全球在研新药中有67%是靶向治疗药物，这些药物均靶向于肿瘤发生发展分子通路上的靶点，包括人表皮生长因子受体（HER）家族、PI3K激酶、细胞周期和血管生成等，相关研发均有赖于对肿瘤分子水平发生机制的研究进展。

　　当谈及这个问题时，巴塞尔加（Baselga）教授重点讲解了PI3K通路在乳腺癌发生发展中的作用。首先，在乳腺癌中，PI3K通路激活很常见，这通常意味着细胞增殖活跃，恶性表型明显，通常对抗肿瘤治疗耐药。因此，在靶向药物研发中，针对该通路的药物是热点。如雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂RAD001在Ⅱ期研究中显示了较好疗效，目前进入Ⅲ期临床试验；靶向PI3K和mTOR的新药BEZ235在Ⅰ期研究中也有一定疗效，在与曲妥珠单抗联合治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的Ⅱ期试验中，使颅内转移病灶明显缩小，显示出了良好治疗前景。此外，泛PI3K抑制剂（如BKM120）也已进入Ⅰ期临床研究。由于乳腺癌的发生发展不是单一基因作用的结果，未来乳腺癌治疗一定是采用针对多条基因通路的共同抑制或激活手段，这样才能达到理想疗效。

　　克服内分泌治疗耐药

　　内分泌治疗是乳腺癌重要而有效的治疗手段，能显著延长患者生存时间，但仍有部分患者会出现原发或继发性耐药。因此，了解耐药机制应从肿瘤激活通路入手。

　　ER信号转导通路本身非常复杂，其不仅依赖于ER本身，还依赖协同调控因子（CR）、生长因子分子介导的ER和CR磷酸化，依赖整合素和压力通路，依赖能激活生长因子通路从而完成交互作用的非核型ER。

　　有数据显示，上调ER/HER2信号转导可代偿ER阻断作用，引起耐药，阻断这一通路可扭转某些患者的耐药发生。临床前动物模型显示，通过整合素通路介导的微环境改变为内分泌治疗耐药和抗HER2治疗耐药提供了逃逸途径，而AP-1转录因子激活的压力激酶途径在其中也扮演了重要角色。动物模型体内试验表明，AP-1抑制剂联合内分泌治疗（如他莫昔芬），能明显延长耐药出现的时间，增强治疗有效性，消除小鼠的肿瘤。多项研究提示，当阻断ER后，多重逃逸途径能引起内分泌治疗耐药发生。

　　因此，对内分泌治疗反应通路进行研究有可能解决耐药问题，但还需要一些时间来解决很多尚未明了的问题。个体化治疗须明确或能预测起到关键作用的途径，可能需要联合应用能阻断多个靶点的药物。

　　[军事医学科学院附属医院（解放军307 医院） 王涛 发自瑞士圣加仑]