病历摘要

　　患者，男性，43岁，主诉为“血便3个月”，于2006年11月行肠镜检查诊断为“乙状结肠癌”，随后行“乙状结肠癌根治术”，术后病理结果提示为：乙状结肠腺癌Ⅱ级（中分化），侵犯肠壁全层，淋巴结2/16（+），病理分期为pT3N1M0。 患者术后以XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）辅助化疗8个疗程，末次化疗结束后定期复查。2009年2月复查CT，提示出现肝、双肺转移，癌胚抗原（CEA）为4.5 ng/ml，检测原手术标本KRAS基因突变状态，为野生型。多学科会诊认为，此时行手术治疗无法切除所有转移灶，建议先行化疗。

　　患者随后接受贝伐珠单抗（Bev）联合FOLFOX方案[5氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙（LV）+奥沙利铂]治疗6个疗程。在结束3个疗程治疗后复查CT，提示肝、肺转移瘤缩小，疗效评价为部分缓解（PR），6个疗程结束后疗效评价维持PR。治疗过程中出现1级腹泻和1级中性粒细胞下降。

　　2009年6月，多学科会诊建议该患者先行肝转移瘤切除术，再行肺转移瘤切除术。患者随后于2009年7月接受肝转移瘤切除，病理结果为转移性腺癌。术后，患者拒绝再行肺转移瘤切除及化疗。

　　2009年9月复查CT，示双肺转移瘤进展，肝脏未见新发病灶。多学科会诊建议患者先行化疗再行肺转移瘤切除术，患者随后接受FOLFIRI（5-FU+LV+伊立替康）方案+西妥昔单抗治疗3个疗程，疗效评价为PR。其在治疗过程中出现2级皮疹、1级腹泻和2级中性粒细胞下降。2010年1月，患者接受胸腔镜下双肺转移瘤切除术，术后因经济原因未继续化疗。此后，每4个月复查1次，至2010年10月复查CT，未见新发病灶。

　　2010年1月，患者接受胸腔镜下双肺转移瘤切除术，术后因经济原因未继续化疗。此后，每4个月复查1次，至2010年10月复查CT，未见新发病灶。

　　结直肠癌肝/肺转移治疗策略

　　本文主要讨论结直肠癌肝和（或）肺转移的治疗策略问题。该患者肿瘤发生转移后，前一部分的治疗相当成功，通过化疗联合靶向治疗，将初始不可切除的肝/肺转移转为可切除。由于患者KRAS基因为野生型，如何选择最佳一线治疗方案成为肿瘤科医生的难题，笔者将就此在以下讨论中详述。在第1次手术后，由于患者依从性较差，很快出现肿瘤进展，但经过二线化疗联合靶向治疗，患者再次缓解，进而接受肺转移瘤切除术，目前仍处于无病生存状态。此病例提示我们，设计整体治疗策略非常重要，选择合适的一线治疗方案，待肿瘤缩小后及时进行手术，才能争取根治机会。

　　目前，在转移性结直肠癌（mCRC）治疗领域，肿瘤医生面临的最大难题是，如何在循证医学基础上进行个体化综合治疗，使患者获得最大的生存益处。在面对一位结直肠癌肝/肺转移患者时，必须进行多学科会诊，根据治疗目的来设计整体治疗策略。

　　可切 除性mCRC对于可切除的结直肠癌肝/肺转移，治疗目的是根治，而手术是达到根治的唯一手段，所有治疗都须围绕其进行。

　　ECOG 40983试验已告诉我们：对于可切除的结直肠癌肝转移患者，围手术期化疗+手术优于单纯手术治疗，其3年无进展生存（PFS）率提高了8.1%，但围手术期化疗组术后并发症发生率明显升高。在此试验中，有许多问题仍未解决，如：PFS获益来自新辅助化疗还是辅助化疗？如何判断患者适合先手术还是先行新辅助化疗？如何选择最佳化疗方案？如何减少术后并发症的发生？

　　已有 的回顾性分析表明，高危结直肠癌肝转移患者（肝转移瘤直径＞5 cm、肝转移瘤数目＞1个、手术切缘阳性、原发灶切除后不足1年出现肝转移等）接受肝转移瘤切除术后生存期较短。故目前的共识是：对于高危患者，建议先行新辅助化疗，再行手术；若无高危因素，可先行手术，再行辅助化疗。

　　另 外，肝转移瘤切除后有无必要行肝动脉灌注（HAI）化疗也是近年的研究热点，多项临床研究证实，肝转移瘤切除术后全身化疗+HAI的4年PFS率优于单纯全身化疗，但并未看到总生存（OS）期延长。目前国内外有数十项相关的临床试验正在进行，结果值得期待。

　　潜在可切除性mCRC 对于潜在可切除的结直肠癌肝/肺转移，治疗目的是尽快缩小肿瘤，争取行手术切除以达到根治。此时，全身化疗与手术同等重要，如何选择最佳化疗方案是医生面对的首要问题。

　　多项研究证实，Bev或西妥昔单抗联合化疗可提高有效率，从而提高肝转移瘤切除率，增加患者治愈希望。然而，对于KRAS野生型结直肠癌肝/肺转移患者，究竟应首选哪种靶向药物，与哪种化疗方案联合，目前还有争论。在尚无直接比较Bev和西妥昔单抗疗效的临床试验前，我们对比NO 16966、CYLSTAL、OPUS、CELIM等试验的结果发现，西妥昔单抗联合5-FU、伊立替康或奥沙利铂化疗的有效率较高，约达70%，肝转移瘤从不可切除转化为可切除的比例也更高。故在没有更高级别循证医学证据前，以上间接数据可作为临床决策参考。

　　不可切除性mCRC 对于完全不可切除的mCRC，治疗目的是提高生活质量，延长OS期。此时，KRAS野生型患者同样面临如何选择一线治疗方案的问题。

　　2009年在《肿瘤学年鉴》（Ann Oncol）上发表的一项荟萃分析显示：与单纯化疗相比，一线治疗使用Bev联合化疗可改善患者OS（HR=0.79）。两项上市后Ⅳ期研究（First-BEAT和BRiTE）显示，Bev+化疗使患者中位OS期延长约达23个月，与Ⅲ期随机对照临床试验结果相吻合。这些结果证实，Bev联合化疗确能增加OS益处。

　　至于西妥昔单抗，不同国家进行的联合不同化疗方案的临床试验结果不一。对于KRAS野生型患者，西妥昔单抗+FOLFIRI方案疗效似乎更好，患者PFS期和OS期均比单纯化疗组长。

　　另外，我们对比西妥昔单抗/帕尼单抗用于一线、二线或二线以上治疗的临床试验数据时发现，若以PFS作为衡量指标，西妥昔单抗/帕尼单抗在用于二线或二线以上治疗时，患者的相对风险比下降最为明显（HR约为0.4），提示此时患者获益可能更大。

　　美国梅奥医学中心格罗斯（Grothey）于2010年11月的《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）发表评论，认为应根据治疗目的来选择KRAS野生型mCRC的治疗方案。若患者有根治机会，则可考虑选用有效率高的治疗方案，如西妥昔单抗联合化疗；对于完全是姑息性治疗的患者，西妥昔单抗/帕尼单抗二线或二线以上治疗可能更为合适。

　　而对于KRAS野生型转移性结直肠癌患者，究竟何种一线治疗方案更好，我们期待正在进行的、直接对比Bev和西妥昔单抗/帕尼单抗疗效的GALGB-C80405、FIRE-3、PEAK等临床研究能有所提示。

结直肠癌基因检测

　　对于可切除的转移性结直肠癌患者，若有高危因素，建议先行新辅助化疗，再手术；若无高危因素，可先手术，再行辅助化疗。

　　对于潜在可切除的转移性结直肠癌患者，若其KRAS基因无突变，则应首选哪种靶向药物，与哪种化疗方案联合，目前还存在争论。

　　对于KRAS野生型、不可切除的转移性结直肠癌患者，若有根治机会，可考虑西妥昔单抗联合化疗方案；对于完全姑息性治疗者，西妥昔单抗/帕尼单抗二线或二线以上治疗似更合适；而何种一线治疗方案更好，尚待研究。