从1例年轻女性晚期胃癌展望

病历简介

　　患者女性，41岁，于2009年9月首次就诊，主诉“胃癌术后1月，拟行辅助化疗”。

　　外院治疗

　　患者于2009年8月感中上腹不适，不伴恶心、呕吐、腹痛、腹胀及黑便，体重下降不明显。当地医院胃镜检查示胃小弯溃疡，病理示腺癌伴印戒细胞浸润。外院腹部CT示肝门及腹膜后多发小淋巴结，但患者未能接受充分的术前分期检查及多学科讨论，于2009年8月全麻下接受远端胃癌根治术。术中见肿瘤位于贲门下方2 cm体后壁小弯侧，未侵及浆膜及食管下段，胃左、肝总、腹腔动脉周围及脾动脉旁见多发肿大淋巴结，未见腹腔内播散及腹水。术后病理示：胃小弯侧溃疡型低分化腺癌合并印戒细胞癌，浸润胃壁全层达浆膜脂肪组织内，胃壁淋巴管中见印戒细胞癌栓，切缘阴性；胃小弯、胃大弯及11组淋巴转移性印戒细胞癌（共38/48枚）。

　　我院诊断

　　入院后完善基线检查：①病理会诊补充，劳伦（Lauren）分型为弥漫型；②腹盆腔CT（2009年9月）：双侧附件密度不均，右侧附件可见囊性结节，19 mm×18 mm，肠系膜间密度增大，腹主动脉旁见多发小淋巴结，肝脾周及盆腔可见少量腹水（B12版图5）；③颈部B超示左颈根部至锁骨上多发低回声及靶环状淋巴结，最大呈靶环状，1.2 cm×0.5 cm；④妇科检查未见异常，无法明确右附件结节性质，建议月经停止后，复查盆腔CT；⑤肿瘤标志物：CA72-4为26.02 IU/ml（正常范围0～6.7 IU/ml），CA125为56.71 IU/ml（0～35 IU/ml），余正常（肿瘤标志物变化详见图1）。患者入院诊断为“胃低分化腺癌并印戒细胞癌术后，pT3N3M0（Ⅳ期），腹膜后左锁骨上淋巴结及右卵巢转移待除外”。

　　腹腔灌注  该患者为1例年轻女性低分化腺癌伴印戒细胞癌患者，当时按照第6版美国癌症联合委员会（AJCC）分期，判定患者是腹膜播散转移及卵巢转移高危人群，故给予腹腔温盐水灌注行脱落细胞学检查，未见异形细胞，腹水肿瘤标志物正常。为减少腹腔复发机会，于2009年9月两次给予患者顺铂60 mg及氟脲苷1.0 g腹腔内灌注。

　　一线治疗  考虑到患者分期较晚，为减少术后复发，拟行两联药物全身化疗，但患者消化道反应Ⅲ度，体重下降Ⅱ度，对化疗耐受性较差，故于2009年9月起行替吉奥单药化疗7个周期，期间患者食欲及体能状况改善，体重增加，CA72-4先下降，后缓慢上升，4月升高较明显。正电子发射体层摄影（PET）-CT检查示双锁骨上、纵隔及双肺门多发淋巴结代谢活跃，结合病史考虑转移，右附件囊肿，盆腔少量积液，病情进展。

　　二线治疗  因患者既往对化疗耐受性差，给予紫杉醇（白蛋白结合型）100 mg治疗。6周后复查胸部CT示锁骨上及纵隔淋巴结缩小，评估疗效为疾病稳定（SD），见图2～3。患者治疗期间的不良反应为脱发（Ⅱ度）和粒细胞减少（Ⅰ度），继续给予化疗4周后因个人原因暂停治疗。

　　三线治疗  1个月后患者自行扪及左锁骨上结节，直径约1～3 cm，融合成团，无压痛。患者感腹胀、头晕、恶心、颈部酸痛及乏力，伴刺激性干咳。复查胸腹盆腔CT示双锁骨上、纵隔及双肺门多发淋巴结转移（图4），腹膜后淋巴结转移、盆腔转移、双侧胸腔积液、腹腔积液（B12版图6～8）。荧光原位杂交（FISH）检测人表皮生长因子受体2（HER2）表达阳性。患者有大量胸腹水，盆腔转移病灶达11 cm，肿瘤负荷较大，卡氏体能状态评分（KPS）为70分，鉴于三线治疗单纯采用化疗的有效率低，故选用曲妥珠单抗+伊立替康方案治疗。神经系统查体无阳性体征，但头颅磁共振成像（MRI）检查示左小脑转移灶（1.4 cm×0.8 cm），小脑蚓部及左侧小脑脑沟高强化，脑膜转移。

　　后续处理  患者返回当地医院后接受头颅放疗，同时继续接受曲妥珠单抗+伊立替康治疗。各项症状均有所减轻，完成8周治疗后，于当地复查，盆腔病灶略有缩小，腹腔积液减少，肿瘤标志物水平再次下降，末次治疗为2010年11月。之后患者再次出现腹胀、腹痛，尚未进行复查，仅给予对症支持治疗，末次随访为2010年12月。

既典型又特殊的1则晚期胃癌病例

　　该患者为年轻女性，胃癌根治术后病理分期非常晚，经过积极的术后治疗及个体化综合治疗，总生存期已超过16个月。

　　患者临床特征既有代表性，又具独特性。病理类型较差的年轻女性胃癌患者作为一类特殊人群，具有如下特点：常见腹腔内播散及卵巢转移，淋巴结转移率较高，预后较差，化疗敏感性相对较差，血液学及非血液学毒性均较大，化疗耐受性差等，而这些在该患者中基本都有所体现。同时，该病例又有一定的独特性：①一般来说，弥漫型胃癌的HER2过表达率较低，而该患者HER2表达为阳性；②该患者发生了脑转移，特别是脑膜转移，而这在胃癌中的发生率较低，脑膜转移的患者对放疗敏感性较差，不过通过该病例，我们亦可从中掌握胃癌脑膜转移的宝贵临床经验。

　　因此，通过对该病例进行分析和总结，我们不仅可从中了解胃癌综合治疗走过的路程，也不难思索其未来发展的方向。

AJCC分期变更意义：对胃癌辅助治疗影响深远

　　AJCC在2010年1月正式更新了胃癌分期（第7版）。与第6版分期相比，新版分期系统中T、N及总分期均变化较大。以该患者为例，若按照第7版进行分期，则为pT4aN3M0（Ⅲc期）。第7版分期最大的进步就是将原来的Ⅳ期M0期患者划归为Ⅱ～Ⅲ期，使之成为辅助治疗的适应人群。AJCC分期甫一更新，就在国内外肿瘤学界引起了巨大的反响。

　　首先，日本胃癌学会于2010年3月出版了第14版《胃癌处理规约》（以下简称《规约》），该版《规约》采用了AJCC第7版分期系统，试图将日本胃癌治疗的评价体系与国际体系进行接轨，并在今年第82届日本胃癌学会年会上讨论了新版胃癌分期对胃癌辅助治疗选择的影响。而在国内，2010年4月，《美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌临床实践指南》（中国版）更新后，我国胃肠肿瘤内 者也迅速接受新分期，国内多家中心都通过对各自的胃癌数据库进行回顾性分析，比较了新旧分期与临床研究终点的相关性。虽然各家数据略有分歧，但总体来说，新分期更好地体现了与患者预后的相关性。

　　在临床实践中，新版AJCC分期主要是对胃癌患者根治术后辅助化疗的选择产生了重要的影响。下面以ACTS-GC临床研究为例介绍新版分期的具体影响。

　　虽然在2010年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，ACTS-GC研究5年更新数据再次确认了1年替吉奥辅助化疗可延长D2根治术后胃癌患者生存期并减少复发，但该研究主要以日本《规约》旧分期的Ⅱ/Ⅲ期患者作为术后替吉奥单药辅助化疗的研究对象，而采用新分期后，部分患者分期将发生变更。例如，原部分ⅠB期变更为Ⅱ期，而部分Ⅱ期反而变更为ⅠB期，对这部分人群究竟应如何判断辅助化疗的适应证，目前尚缺乏循证医学证据。而原来无远处转移的Ⅳ期术后患者，目前经新分期后均分入ⅡA～ⅢC期，跨度较大，患者从辅助治疗中的获益程度也有待临床研究进行验证。对于D2根治术后Ⅲ期胃癌患者，国内专家达成一致共识，仅对年老体弱或体能状况较差者方可给予替吉奥单药治疗，而该患者同样因为不能耐受联合化疗，而采用了单药治疗。

　　未来，在胃癌围手术期治疗中，相信围绕AJCC分期的变更将展开更深入的探讨，若能将旧分期下高级别循证医学证据进行再分析，将为新分期下的治疗提供新的启示。

老药物新剂型的启示：推动新型化疗药物的发展

　　对于晚期胃癌来说，化学治疗是综合治疗的主要手段，因此治疗水平的提高离不开化学药物的发展。近20年来，三代铂类、紫杉烷类、新型口服氟尿嘧啶制剂等新药，将胃癌的治疗又向前推进了一步。特别是紫杉烷类药物，经V325临床研究显示其初步疗效后，研究者又进行了许多改良方案的探讨，如将紫杉醇代替多西他赛等。而现在，白蛋白结合型紫杉醇的问世又为紫杉烷类药物用于胃癌治疗增添了新的希望。

　　注射用紫杉醇（白蛋白结合型）是由一些白蛋白结合紫杉醇纳米微粒构成，这些微粒只有人体红细胞的1/100大小，外层被白蛋白包裹，内核为不溶于水的细胞毒药物。肿瘤细胞通过分泌一种SPARC蛋白汲取细胞间质中的蛋白质。这时，白蛋白结合紫杉醇纳米微粒通过SPARC蛋白吸附在肿瘤细胞上，并最终进入肿瘤细胞，释放出细胞毒药物，杀死肿瘤细胞。

　　已有Ⅱ、Ⅲ期随机对照临床研究显示，对于转移性乳腺癌和卵巢癌，注射用紫杉醇（白蛋白结合型）较溶剂型紫杉醇的客观有效率（ORR）及无进展生存（PFS）期均有显著改善，而且在治疗前不需预处理，更加方便，具有良好的安全性和耐受性。而在胃癌治疗领域，日本已有小样本Ⅱ期临床研究显示，针对含氟尿嘧啶类药物治疗失败的二线治疗人群，每3周给予260 mg/m2的白蛋白结合型紫杉醇，结果ORR达22%，疾病控制率（DCR）达53%，PFS期为2.7个月，主要3/4级毒性反应为粒细胞减少（37%）和感觉性神经损伤。该数据与两联方案的二线治疗水平相仿，显示了这种新剂型在胃癌治疗中的前景。

　　本例患者属于氟尿嘧啶类药物辅助治疗失败人群，二线治疗采用白蛋白结合型紫杉醇单药，治疗后虽未达部分缓解（PR），但CA72-4水平下降显著，转移淋巴结缩小，仍然较好地实现了肿瘤控制，患者的PFS期达4个月，而且耐受性较好，在保证疗效的同时，也保证了生活质量。事实上，白蛋白结合型紫杉醇并不能完全被称为新型化疗药物，而仅是给药方式和作用机制的改进。但在胃癌化学治疗中，除了积极研发更加有效的化疗药物外，这也不失为一条高效且快速回馈的途径，值得进一步探讨和研究，以取得更高级别的循证医学证据。

靶向治疗发展：曲妥珠单抗在胃癌治疗中的喜与忧

　　2009年ToGA研究结果的公布对胃癌治疗产生了重大影响。作为第一种在胃癌治疗中获得肯定疗效的靶向药物，曲妥珠单抗在2010年先后成为NCCN指南（含中国版）及ESMO指南推荐的针对HER2过表达胃癌患者的靶向药物，也在一定程度上得到了肿瘤学界的认可。本例患者通过曲妥珠单抗+伊立替康联合头颅放疗控制了症状，并在一定程度上控制了疾病发展，PFS期达到3个月余，但这种靶向药物在我国临床实践中仍存在许多问题。

　　首先，胃癌HER2检测应在有能力的实验室进行，检测质量取决于标本采集、处理过程、免疫组化（IHC）/FISH检测方法和评判标准执行等，目前我国许多单位在各方面尚存差距，水平参差不齐。由于胃癌细胞的异质性更高，腺体细胞膜的不完全染色比例较高，胃镜活检标本占大多数，组织量较小，因此HER2的表达情况不同于乳腺癌。统一的判断标准是科学研究的基础，因此特别需要肿瘤病理科医师进行规范化的培训和定期的学术交流。

　　其次，由于经济原因，目前我国胃癌患者即便已被确定为HER2过表达，但临床上真正能在一线治疗中就选用曲妥珠单抗者寥寥无几，甚至在其整个治疗过程中均无缘应用，仅少数患者可能在二线甚至三线后选用。例如，该患者即是二线治疗失败后方进行了HER2检测，并最终选择了抗HER2治疗。

　　再其次，迄今为止，正在进行或已完成的曲妥珠单抗用于胃癌二线治疗的临床研究尚未见报道，因此曲妥珠单抗在我国现阶段胃癌临床实践中尚难实现在高级别循证医学证据指导下的标准治疗。

　　不过，任何事物都有其一定的发展过程。结合我国临床实际，未来我们应从以下两方面展开探讨：第一，应推荐病理检查过程中常规进行Lauren分型以及HER2蛋白过表达的检测，为合理的个体化治疗过程提供依据；第二，可收集病例进行二线、三线姑息治疗的回顾性分析，通过对临床病理资料的详细分析，包括配伍的化疗方案、不良反应的分析、晚期患者的耐受性以及与放疗等其他手段的联合等，亦有望得到有价值的线索，以便开展进一步的临床研究。

小结

　　合理的综合治疗对病理分期较晚的胃癌患者尤为重要，因为其初始治疗往往只有一次机会，把握得当方能对疾病转归产生有利的影响。该患者的治疗并未拘泥于病理分期，而是给予合理的单药化疗，对复发转移后的治疗亦进行了恰当的剂量调整。当然，该病例治疗也仍有某些遗憾，例如未能进行详尽、客观的术前临床分期，在无梗阻、穿孔等并发症的情况下未给予新辅助治疗，术后“辅助性”腹腔内灌注化疗药物尚需进一步的循证医学证据支持等。但这也客观反映了我国目前胃癌综合治疗现状，提醒我们认清现实、接受差距，也鼓励我们向着合理、规范、多学科协作的个体化综合治疗的方向继续迈进。