直肠癌局部切除后的复发因素

　　随着内镜下外科技术的不断发展，经肛内镜显微手术（TEM）因能保留肛门功能、改善患者生活质量，现已成为早期直肠癌的治疗方法之一。

　　为避免手术方式不当影响患者预后，术前评估非常重要。根据WHO结直肠肿瘤分类，是否穿透黏膜肌层浸润黏膜下层是鉴别诊断高级别上皮内瘤样病变（异型增生）与浸润性癌的关键。由于取材的局限性，活检时不易判断是否存在黏膜下浸润。

　　有研究显示，与最终的组织病理学诊断相比，内镜活检往往低估了对结直肠肿瘤的分级和诊断。超声内镜检查可弥补普通内镜活检的不足，以明确肿瘤侵犯的深度和周围淋巴结受侵情况。Kulig等报告，超声内镜检查诊断T1期直肠癌的准确率为89.2％。因此，在直肠癌TEM术前，行超声内镜检查十分必要。

　　Wang等回顾性分析了159例T1期结直肠癌患者的数据发现，患者淋巴结转移率为10.1%（16/159），淋巴结转移与肿瘤组织学分级、脉管侵犯及肿瘤出芽情况相关。

　　Smith等对153例TEM术后患者进行随访发现，T1、T2和T3期直肠癌的局部复发率分别为10%、40%和66%，而T1期患者在直肠癌根治术后的5年生存率可达96%~100%。然而，具有分化不良伴淋巴管血管侵犯等高危因素的T1期患者并不适合行TEM，只有分化良好的低危T1期病例适合作局部切除。因此，即使是早期直肠癌，在术前也须联合应用多种检查，如肠镜下的活组织检查、超声内镜检查及直肠CT、磁共振成像（MRI），甚至正电子发射体层摄影（PET）-CT检查等，尽量对肿瘤的组织学分级和TNM分期作出准确和客观的评估，严格选择病变仅局限在黏膜下层、无高危因素的T1期患者进行手术，从而降低术后复发和转移的风险。

　　由于目前对直肠癌进行术前分期的手段有限，TEM术后的病理评价就显得尤为重要。局部切除标本须及时且正确地固定，且行全部取材。根据日本结直肠癌学会制定的临床病理规范，对黏膜下癌行内镜切除后，出现以下情况应行补救性根治术：① 明确的淋巴管、血管侵犯；② 组织学分级为低分化或未分化；③ 癌组织浸润较深，紧靠底切缘。前两点作为淋巴结转移的高危因素，已得到大多数学者认同，但第三点，癌组织浸润深度是否与淋巴结转移相关仍存在一定争议。由于浸润深度测量标准不统一、研究结果不一致以及病例数量少等问题，此方面还须更加深入地探讨。

　　PIK3CA突变

　　随着术前新辅助治疗的应用，结直肠癌患者的预后有所提高，但预测肿瘤复发及治疗的毒性反应仍是临床治疗的难点。尤其是对于直肠癌复发，一方面由于治疗手段有限，复发后再治疗效果不佳；另一方面由于放化疗副作用大，不当的预防性治疗会给患者带来不必要的损伤。因而，寻找一种能提示直肠癌局部复发、指导辅助治疗的标志物一直是研究热点。

　　有研究显示，PI3K/AKT及RAS-RAF-MAPK信号通路中的基因突变与直肠癌预后相关。多因素研究分析表明，PIK3CA基因突变是Ⅱ~Ⅲ期直肠癌的独立预后指标。

　　近期一项研究，对240例Ⅱ~Ⅲ期可切除性直肠癌患者的KRAS、PIK3CA和BRAF基因突变状态进行了分析，发现这三种基因的突变率分别为81%、19%和5%。其中，PIK3CA基因突变与肿瘤局部复发密切相关，而存在PIK3CA基因突变的患者在术后更易出现肿瘤局部复发。进一步的多因素分析显示，PIK3CA基因突变对局部复发的影响是一个仅次于TNM分期的独立因素。通过PIK3CA基因突变状态检测，筛选出低度危险的直肠癌患者，这部分患者无须进行术前放化疗以避免不必要的治疗后副作用，然而此观点尚存在争议。

　　KRAS、PIK3CA和BRAF基因突变及其对分子靶向治疗的影响将成为研究热点，BRAF及PIK3CA基因是否具有类似于KRAS基因影响靶向治疗药物EFGR抑制剂的作用将有待解答。此外，针对PIK3CA基因的靶向治疗药物已处于Ⅱ期临床试验中。

　　总之，在目前阶段，尽管临床病理分期（TNM）存在缺陷，其仍然是最重要的、与结直肠癌复发转移相关的病理因素。近期研究揭示了一些其他的与预后相关的病理因素，这些因素结合临床病理因素和分子生物学指标来评估预后，将是今后直肠癌研究的重要方向。