Zihai Li，毕业于河南医科大学、中国医学科学院，后赴美于纽约西奈山医学院获免疫学博士学位，并在阿尔伯特·爱因斯坦医学院和弗雷德·哈钦森癌症研究中心完成内科住院医师和肿瘤专科医师培训。现为南卡罗来纳医科大学终身教授及微生物与免疫学系主任、美国国立癌症研究所霍林斯癌症中心癌症免疫学项目领头人。 

　　本期编委李子海教授近照

　　通过大规模接种疫苗，1979年全球消灭天花，这是医学上最伟大的胜利。这一成就至今还未能在其他感染性疾病中复制。尽管如此，疫苗消灭天花仍然激励着肿瘤免疫学研究者，相信有一天癌症也能通过注射疫苗来预防。 

　　癌症免疫治疗历史沿革

　　癌症免疫治疗的发展史可分为四个阶段。上世纪60年代以前，学术界充满乐观情绪，认为总有一天癌症疫苗会在癌症攻击下一位受害者之前终结它带来的痛苦。其后是一段漫长的挫折疑虑期，因为很难找到肿瘤抗原，也难以测量有意义的抗肿瘤应答。到上世纪80年代末90年代初，研究者鉴定了肿瘤抗原，并发现癌症是一种包括大量体细胞突变的遗传疾病，这些突变会使真正的“肿瘤特异性”抗原产生，这使人们对肿瘤疫苗重燃热情。到现阶段，研究者已经认识到癌症免疫应答非常复杂。目前争论的已不再是癌症免疫是否存在，而是在严密的免疫应答下为什么癌症仍会进展，以及肿瘤如何实现免疫逃逸。最令人费解的可能是，为什么在一些病例中免疫应答能根除肿瘤，但在另一些病例中它却起了促进肿瘤进展的反作用。

　　悲观？乐观？癌症免疫治疗直面观点交锋

　　癌症疫苗可谓最伟大的医学承诺，但目前，对于大多数致命癌症而言仍未兑现，只有少数几种明显例外。乙型肝炎病毒（HBV）疫苗和人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗分别能有效预防肝细胞癌和宫颈癌。但对于肺癌、乳腺癌和结肠癌，有效的疫苗仍未浮现，而这三种癌症却是导致大多数癌症患者死亡的主要杀手。现实使人们开始反思，我们在探索癌症疫苗的过程中错失了什么基本要点？一种特别悲观的看法是，只在有病原体防御需求时，免疫系统才会启动，因此它并不擅长对付癌症。更有甚者，有观点认为，因为癌症主要侵害老年人，而非处于发育高峰的个体，所以人类的进化过程中并不需要伴随有效的抗癌免疫防御策略。

　　尽管统计数据糟糕，还有上述诸多争论，但在包括我在内的乐观者看来，“半杯水不意味着空了一半，而是满了一半”——在多种癌症（见表1）的免疫治疗上，我们已经有了很大的进步。这些癌症免疫治疗形式多样，包括抗体、细胞因子、减毒微生物、树突状细胞疫苗和造血干细胞移植。就如外科手术、化疗和放疗一样，免疫治疗已成为多种癌症（包括乳腺癌、肺癌、淋巴瘤和前列腺癌）治疗的一部分。癌症疫苗和癌症免疫治疗不再是幻想，而是已经成为现实。更加细化的遗传学研究进一步支持了癌症免疫监视理论。甚至在看起来“免疫功能受损”的老年患者中，也能引发强有力的癌症免疫应答，这一事实使上述“进化论”显得不堪一击。 

　　困难，机遇！癌症免疫治疗迈向未来

　　癌症免疫治疗一个关键理念进步，就是认识到癌症免疫应答是把双刃剑，它可使癌症清除，也可促进肿瘤生长。我们不再将肿瘤看作是细胞的混合物，而是看成一个由肿瘤细胞、间质细胞、血管和炎症细胞有序组成的器官，这也进一步强化了上述观点。

　　毫无疑问，癌症免疫治疗还存在许多障碍。第一个问题就是什么决定了免疫应答的转归有益还是有害？免疫应答的方向可操控吗？很遗憾这个问题还没有很好的答案。第二个较大的障碍是癌症的免疫耐受，即癌症细胞以何方式与免疫系统共存？最近，这种耐受原性应答已经引起了肿瘤免疫学领域的极大关注。现已发现多种抑制性细胞和分子介质，前者如耐受原性树突状细胞、肿瘤相关性巨噬细胞、骨髓衍生抑制细胞和调节性T细胞，后者如IL-10、转化生长因子-β（TGF-β），前列腺素E2（PGE2）。事实上，操控这些抑制途径已成为癌症治疗的典范，例如，最近关于细胞毒T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）和程序性死亡-1蛋白（PD-1）阻断性抗体的临床试验令人鼓舞。另一较大障碍还未引起足够重视，那就是致癌的遗传学路径很复杂，某个体的癌症与另一个体的癌症在生物学上完全相同是非常罕见的（Bcr-abl融合基因驱动的慢性髓样白血病例外）。因此，癌症免疫治疗可能需要个体化，这是临床实践中的一个挑战。

　　然而，对肿瘤免疫学的乐观态度也为研究创造了巨大机会。目前肿瘤免疫学的蓬勃发展正在为四个层次的关键问题孕育答案。

　　第一，癌症中什么分子实体触发了初始免疫应答？这些分子不应该仅为突变分子，而应该具有预警免疫系统的先天特性，例如癌症相关的分子（CAMP）。

　　第二，什么决定了肿瘤免疫的转归？我们必须注意，肿瘤不是细菌，也不是病毒或寄生虫。我们不能简单地用传统的机体对病原体的免疫应答模式来衡量癌症免疫应答特质。

　　第三，肿瘤逃逸的机制是什么？要回答这一问题可能不得不回到肿瘤自身微环境研究，包括炎症、细胞应激、细胞死亡、氧化还原以及其他先天调节因子如一氧化氮（NO）和IL-6等。

　　最后，尽管所有人都希望能有一种基于人群的神奇癌症疫苗，但对确定（临床可检测）的癌症，免疫治疗需要个体化。针对患者个体，如何“量体裁衣”地联合应用免疫系统中不同“武器”，包括联合治疗（PD-1、CTLA-4阻断加T细胞疗法、树突状细胞疫苗、细胞因子等）、新靶点（如肿瘤干细胞）、新抗原来源（干细胞等）、新佐剂、重设免疫系统等，这是一个挑战，也是未来研究一个极好的机会。

　　我的研究我的梦想

　　与我的许多中国同行一样，我也有许多头衔。我是个医学科学家，负责一个免疫耐受和肿瘤免疫学实验室。我的团队参与了基于热休克蛋白肿瘤疫苗的早期研究，并为理解该蛋白免疫特性作出了卓越贡献。我们还发现了一种被称为糖蛋白96（gp96）的热休克蛋白，这是重要的先天免疫受体家族——Toll样受体的主要的陪伴分子。我们现正采用免疫学方法对肿瘤干细胞进行研究。令人高兴的是，我们最近发现热休克蛋白与应激和癌症相关，它是宿主对癌症产生免疫应答的重要的第一步。我们正在通过遗传学、药理、生化、信息和计算机方法检验肿瘤和宿主免疫之间复杂的相互作用。我的目的是鉴定通过免疫系统启动肿瘤识别的癌症相关分子，以及那些在肿瘤进展中决定免疫转归的癌症衍生分子。

　　(作者：李子海（Zihai Li)  美国南卡罗来纳医科大学微生物学与免疫学系   专栏特约主编：袁瑞荣教授 美国新泽西医学及188体育平台论坛 医学大学)