1月20日至22日，于美国旧金山召开的2011年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤大会（ASCO-GICS）迎来了全球2750名胃肠肿瘤领域学者。自2004年首届会议以来该会“以科学研究和多学科策略推进胃肠肿瘤治疗”的办会特色日益鲜明。围绕对“研究的探索”与“观点的思考”两个重要方面，上海交通大学医学院附属瑞金医院张俊、华中科技大学同济医学院附属同济医院陈元、江苏省肿瘤医院陈嘉三位教授，分别就上、中、下消化道领域重点内容进行了现场报道。

　　最新研究：探索不停息

　　•有关小分子TKI治疗GIST的探索仍须进一步深入

　　•遗传背景对胃癌患者预后有所影响

　　•口服氟尿嘧啶类药物与非铂类药物的联合可能是进展期胃癌的又一选择

　　•口服mTOR抑制剂在多种肿瘤治疗中的应用研究日益增多

　　研究1 一项Ⅱ期研究显示，对于38例无法切除、kit基因表达阳性的胃肠间质瘤（GIST）患者（6例对伊马替尼耐药，其余对伊马替尼、舒尼替尼均耐药），索拉非尼的疾病控制率为68%，无进展生存（PFS）期、总生存（OS）期分别为5.2、11.6个月。患者总体耐受性良好，但61%需减量，3～4度手足综合征和高血压发生率分别为45%和21%。

　　讨论 伊马替尼耐药者续以索拉非尼治疗使肿瘤缩小在理论上可接受，而舒尼替尼耐药者续以索拉非尼后疗效能否改善则值得深究，因两者同为口服抗血管生成多靶点药物，所覆盖的酪氨酸激酶靶点相似。此外，研究未交待伊马替尼进展者是否接受了增量治疗，亦未介绍相关基因外显子数据，而且较高的3～4度手足综合征发生率也值得关注。总之，这一小样本单组Ⅱ期研究未能对临床实践产生影响。目前正在进行的有关另一口服TKI regorafinib的Ⅲ期临床研究有望提供更多信息。

　　研究2 一项针对2004-2007年监测、流行病学与最终结果（SEER）数据库登记的9851例胃癌病例资料的回顾性分析显示，亚裔/太平洋岛屿的局限性、局部进展性、转移性胃癌患者预后均显著占优。

　　讨论 该研究进一步验证了遗传背景对胃癌发生与预后的影响。但该研究分析的是美国本土数据，基本排除了不同手术范围和治疗策略对患者预后的影响。而且该研究也并未明确指明入组对象是美国移民第几代、相关的社会经济学背景及登记死亡原因是否为肿瘤相关性死亡等。 研究3 日韩合作开展的Ⅲ期START研究对635例进展期胃癌患者中位随访2年的结果显示，替吉奥±多西他赛一线治疗的OS期无显著差异（386天对327天，P=0.1595），但联合组疾病进展时间显著延长（160天对126天，P=0.0004）。亚组分析显示，对于无可测量病灶者，联合组OS期为523天，显著优于单药组的335天。

　　讨论 该研究未能达到预设终点指标（将中位OS期从300天延长到400天），但正如数项以OS为终点指标的胃癌研究那样，作者多将未达终点指标的原因归咎于二线或三线治疗因素。替吉奥+顺铂已成为日本进展期胃癌一线治疗常用方案之一，但顺铂多需入院水化处理，且有一定肾脏毒性。该研究提示，多西他赛+替吉奥可能是另一可选方案，尤其是对于伴肾功能不全或其他铂类药物禁忌证者。不过，有关可测量与不可测量病灶的差异仍待进一步研究，尤其是如何定义不可测量病灶，是局部进展亦或是因腹膜广泛转移而致无法切除？因二者虽可能同属不可测量病灶，但患者预后却相差甚大。该研究中有149例患者病灶不可测量，这些病例在两组间构成比例不同，亦可能造成结果差异。

　　研究4 依维莫司联合长效奥曲肽主要用于治疗晚期原发于小肠、肺和结肠的神经内分泌癌（NET）。RADIANT-2研究显示，对于429例高中分化NET患者，与单用长效奥曲肽对照组相比，口服依维莫司10 mg/d+长效奥曲肽30 mg治疗延长了患者PFS期（16.4个月对11.3个月）。

　　研究5 RADIANT-3研究显示，对于410例原发于胰腺的NET患者，与最佳支持治疗（BSC）组相比，治疗组（口服依维莫司10 mg/d+BSC）患者的PFS期延长了6.4个月（11.0个月对4.6个月，P<0.0001）。治疗相关毒性反应包括 炎、皮疹、腹泻、乏力和感染（主要是上呼吸道感染），多为1～2级。发生率>5%的3～4级毒性反应有 炎、乏力、腹泻和血糖升高等。

　　讨论 依维莫司是一种口服雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，目前临床上主要用于预防移植后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制、抗肿瘤和抗病毒等，目前其治疗NET等多种肿瘤的研究日益增多，可能提供新的治疗选择。

　　•抗血管生成药物在结肠癌辅助治疗中的应用仍待进一步探讨

　　•CRC术后辅助治疗开始时间对患者生存有重要影响

　　研究1 在AVANT研究中，3451例高危Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌患者于术后被随机分为FOLFOX4[奥沙利铂+5-氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙（CF）]24周后观察组、FOLFOX4+贝伐珠单抗（Bev）24周后Bev治疗组或XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）+Bev 24周后Bev治疗组。会上公布的该研究4年随访结果显示，3组的无病生存（DFS）和OS没有显著差异。

　　讨论 对于该研究结果，一个可能的解释是Bev使肿瘤细胞处于休眠期，而休眠期肿瘤细胞对治疗发生了抵抗，使肿瘤细胞反而得以保存。此外，与NSABP C-08研究类似，该研究中治疗1年内的风险比（HR）差异在1年后消失，目前尚不能肯定这是否意味着有反跳现象。

　　研究2 一项纳入9项研究、14357例结直肠癌（CRC）患者的荟萃分析探讨了术后辅助治疗的开始时间对患者生存的影响。结果显示，若辅助治疗在术后8周开始，则患者死亡率升高12%，而辅助治疗在术后12周开始，死亡率升高25%。

　　讨论 这项研究结果对将来CRC患者辅助治疗的开始时间会产生重大影响：CRC患者辅助治疗开始时间每延迟4周，患者死亡危险约升高12%；或许，临床医师和相关负责人应采取必要措施来尽可能缩短CRC患者术后辅助治疗的开始时间了。

　　研究3 在NORDIC Ⅶ研究中，571例转移性CRC患者随机接受A方案[FLOX（奥沙利铂+5-FU+亚叶酸）]、B方案（FLOX+西妥昔单抗）或C方案[间歇性FLOX（FLOX 16周后停药、待进展后恢复）+持续性西妥昔单抗]一线治疗后，3组有效率、PFS、OS无显著差异。研究未发现K-RAS基因状态的预测作用，但BRAF基因可能是预后预测指标。

　　讨论 作者认为，奥沙利铂可能不是一个可与西妥昔单抗联合的理想伴侣。有学者认为，一个可能的解释是奥沙利铂上调了Src基因的活性，而Src基因可以激活EGFR从而使患者对西妥昔单抗产生耐药。

　　以ToGA（2009年）、AVAGAST（2010年）研究为标志，有关胃癌分子靶向药物治疗的探索和研究已进入快速发展期。会上，美国范德比尔特-英格拉姆癌症中心伯林（Berlin）和比利时维萨里研究中心卡尔梅利特（Carmeliet）分别围绕表皮生长因子受体（EGFR）家族和抗肿瘤血管生成治疗这两个热点问题作了重点报告。

　　根据疾病发生发展重要基因来寻找有效靶点

　　如何进一步优化抗EGFR家族的分子靶向治疗？Berlin教授提出，应根据疾病发生发展的关键基因来寻找有效靶点。

　　EGFR在胃癌中呈相对高表达，且胃癌Ras基因突变较为罕见（<5%），已完成的若干Ⅱ期临床研究（如CALGB 80403/ECOG 206）和正在进行的Ⅲ期研究（EXPAND）已初步显示了抗EGFR单抗对胃癌的作用。抗人表皮生长因子受体2（HER2）单抗曲妥珠单抗也显示了与化疗药物联合用于胃癌一线治疗的价值。

　　但EGFR家族成员较多，其表达异常多伴有MAPK、AKT、ERK、PI3K等其他分子事件的异常和信号传导通路的改变。如何进一步筛选抗EGFR治疗的最佳获益人群，亦或优化和增强现有分子靶向治疗药物的疗效，从c-met、src、PI3K等相关因子出发，开发药物、优化方案、摸索疗效预测标志物等，成为该领域的重要课题。

　　抗血管生成策略的转变：从“封堵”到“疏导”

　　肿瘤的血管生成多伴有肿瘤局部的血管结构异常，一方面是由于肿瘤血管内皮细胞间隙过大而导致的渗漏，可能为肿瘤细胞侵袭和转移提供了通路；另一方面，局部供氧不足造成的乏氧状态又刺激各类促血管生成因子的合成增加，以自分泌或旁分泌的形式作用于血管内皮细胞，促进肿瘤血管生成。尽管如此，后者所激发的肿瘤血管生成速度仍难以满足肿瘤需求，肿瘤局部始终乏氧，因此使肿瘤血管生成过程呈持续激活状态。

　　以往的抗血管生成治疗多集中于如何在组织学层面破坏已形成的血管，但局部血管的破坏也增加了肿瘤侵袭转移的风险及其对放化疗的不敏感。这就解释了早期开发的若干抗血管生成药物，其临床研究结果仅显示患者无进展生存（PFS）的延长，而总生存（OS）并未得到延长的可能机制。与此相反，在破坏现存血管的同时，如何使肿瘤局部血管正常化，降低组织间压，从而有利于化疗药物的输送？这种从“封堵”到“疏导”的策略转变，已成为抗肿瘤血管生成领域的又一命题。

　　Carmeliet教授就此作了深入阐述，并提出了分阶段目标。近期目标是进一步优化血管内皮生长因子（VEGF）抑制药物的剂量和给药时间，寻找理想的疗效预测标志物，明确肿瘤血管生成在微小转移灶时期所发挥的作用及研究胎盘生长因子（PIGF）等VEGF以外的促肿瘤血管生成细胞因子通路的作用。中、长期目标则是通过目前抗VEGF治疗所累积的经验和相关转化性研究结果，探索抗VEGF治疗可能引发的其他细胞信号传导通路的变化，为耐药机制和新药开发奠定基础，并据此设计临床研究，探索这种作用于其他信号传导通路的抗血管生成药物究竟是与抗VEGF药物同时使用还是在抗VEGF治疗前或后使用，以及探讨如何进一步完善肿瘤血管正常化治疗的药物与应用策略等。

　　将IGF-1和VEGF整合到肝癌分期系统中？

　　作为血供丰富的肿瘤，肝癌在血管生成过程中需要VEGF的调节。同时，肝癌又常与慢性肝脏疾病和肝硬化有关，胰岛素样生长因子1（IGF-1）主要由肝脏产生。

　　M.D.安德森（Anderson）癌症中心凯斯伯（Kaseb）介绍了联合检测肝癌患者血浆VEGF和IGF-1水平与肿瘤临床病理及患者预后的关系。他们发现，低血浆IGF-1水平、高血浆VEGF水平与肝癌的临床病理指标有关，且二者还预示了患者预后不良。将IGF-1和VEGF的参考界值分别定在26 pg/ml和450 pg/ml时，低IGF-1水平、高VEGF水平组中位OS期只有2.7个月，而高IGF-1水平、低VEGF水平组中位OS期可达19个月(P<0.0001)。因此，Kaseb认为，可尝试将血浆IGF-1和VEGF水平整合到肝癌的分期系统中去，这样就可以显著提高对肝癌患者预后的预测水平，也可用于指导肝癌的个体化治疗。

　　基因分析将有助于鉴别壶腹周围癌的来源

　　目前，对于壶腹周围癌的组织来源和治疗方法还有争议。M.D.Anderson癌症中心奥弗曼（Overman）等尝试应用基因表型来鉴别壶腹周围肿瘤是来自胆道系统还是十二指肠。

　　他们分析了32例未经治疗的壶腹周围癌患者的冰冻切片标本，其中临床上发现8例患者肿瘤位于胰腺，2例位于肝外胆管，8例位于非壶腹部位的十二指肠，14例位于壶腹部位。

　　通过基因检测可将这些患者分为3个亚组，即胰腺来源（8例胰腺、1例十二指肠）、胆管样来源（4例十二指肠、7例壶腹、2例胆管）和小肠样来源（3例十二指肠、7例壶腹）。而小肠样来源患者的无复发生存率和OS率显著优于胆管样来源患者。

　　因此，对壶腹部位恶性肿瘤进行基因表达分析可以帮助我们区分预后较好患者（小肠样来源）和预后较差者（胆管样来源）。这一发现还将有助于改善壶腹周围癌患者的治疗。

　　有关EGFR的探索不断深入

　　西班牙学者介绍了对EGFR靶点的最新探索。

　　抗EGFR单抗GA201的特点是与NK细胞的FcγRⅢ的结合力强，可促进抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），相关Ⅰ期临床研究显示了其较好的作用前景。

　　还有研究发现了HER3在结直肠癌中的重要作用，其表达与较差预后相关，目前有关抗HER1、HER3双靶点单抗的Ⅰ期研究正在进行中。

　　胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）在90%的结直肠癌中表达，且与细胞增殖和患者预后差相关，还可使患者对抗EGFR单抗发生抵抗。

　　体外研究表明，抑制IGF-1R对K-RAS突变型结直肠癌有意义，但抗IGF-1R单抗的Ⅱ期研究得到了阴性结果。其他下游信号传导通路（MAPK/ERK和PI3K）抑制剂的相关研究也正在进行中。

　　临床相关检测技术不断进步

　　美国学者还讨论了微小RNA（microRNA）在人类肿瘤诊断、治疗中的意义，尤其是mir-21的作用。对于肺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种肿瘤，mir-21表达增加都是患者预后差的一个重要因素。在Ⅲ期结直肠癌中高表达的mir-21可作为个体化治疗选择的依据之一。同时，若加入炎症相关基因（如PRG1、ZL10、CD68、IL23a、IL12a），可对肠癌患者预后进行更好的分类研究。

　　美国麻省总医院癌症中心廷（Ting）报告了循环肿瘤细胞（CTC）在结直肠癌诊治中的应用。

　　在CAIRO2研究中，每7.5 ml血中CTC数目≥3被界定为CTC高表达。结果在451例患者中，29%为基线高表达，其PFS、OS与CTC未高表达患者相比有显著差异。另外，CTC还可用于收集细胞检测荧光原位杂交（FISH）和基因突变状况。因此，CTC检测在实时监测疗效、早期诊断、预后预测方面有一定的应用前景。

　　此外，德国学者还介绍了coloprint基因检测在Ⅱ期结直肠癌患者危险预测方面的作用。这种方式与乳腺癌中21基因检测类似，可以更好地区别高频率微卫星不稳定（MSI-H）状态下结直肠癌患者的危险度。对于Ⅱ期结直肠癌，评分较低组患者的5年生存率达95%，而评分较高组的5年生存率为80%。