观病例话乳腺癌转移灶再活检® -网聚医学的力量

病历摘要

患者，女性，54岁。2006年4月接受左乳癌改良根治术。术后病理：浸润性导管癌，5 cm×5 cm，未见脉管瘤栓，腋窝淋巴结无转移（0/21枚），雌激素受体（ER）（－），孕激素受体（PR）（－），人表皮生长因子受体2（HER2）（－）。术后在外院接受环磷酰胺+吡柔比星方案化疗4个周期。之后未接受特殊治疗。

首次复发2009年1月，复查发现全身多发骨转移。肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）和癌抗原（CA）153水平均显著升高。胸部CT扫描发现双肺多发转移，纵隔、肺门和左锁骨上多发淋巴结转移。遂接受多西他赛联合卡培他滨方案化疗6个周期，同时接受帕米膦酸二钠每月1次治疗。治疗后双肺结节消失，多发肿大淋巴结明显缩小，骨转移病灶稳定，疗效评价为部分缓解（PR）。后序贯接受卡培他滨单药治疗6个月，因发生手足综合征于2009年11月停药。

二次复发2010年2月，患者再次出现左锁骨上淋巴结肿大、双肺结节。左锁骨上淋巴结活检后病理示：浸润性导管癌，ER（++），PR（-），HER2（-）。之后改用紫杉醇+表柔比星方案化疗2个周期，后因患者无法耐受而停止化疗，疗效评价为疾病稳定（SD）。2010年4月，患者开始口服依西美坦治疗，2个月后复查CEA和CA153下降，目前患者已口服依西美坦8个月，并仍在坚持治疗。

从本病例看转移灶再活检的意义

这是一个比较典型的病例，通过对患者转移灶进行再活检重新评估生物学指标，从而改变了其治疗策略。患者初诊术后病理提示为三阴性乳腺癌，因为激素受体（HR）阴性而未接受内分泌治疗。患者在乳腺癌的第1个复发高峰即术后2～3年时出现远处转移，转移后接受过两线化疗。一线化疗时未接受转移灶再活检，以口服化疗药物作为维持治疗，取得了将近10个月的无进展生存（PFS）期。而二线治疗前又重新接受了锁骨上淋巴结活检，经证实其HER2状态与原发灶一致，但ER却从阴性转成了阳性，患者也因此得到了内分泌治疗的机会，并维持至今。

转移灶再活检的现有证据和指南建议

一直以来，转移性乳腺癌（MBC）的治疗主要是基于原发肿瘤特征。临床上对HR阴性MBC患者也会考虑内分泌治疗，有时候也的确能看到少数患者从中获益，但我们对原发灶与转移灶肿瘤生物学特征的差异并未给予足够重视。

2005年，施泰姆勒（Stemmler）等曾在德国《肿瘤》杂志（Onkologie）上发表过1篇相关文献：1例乳腺癌患者术后检测HER2为阴性，但在肝转移多程化疗后重新接受转移灶活检被证实HER2转为阳性，经含抗HER2单抗治疗后病灶取得了很好的缓解。随后，又相继出现了一些小样本或个案的报道，也都证实转移灶的生物学特征有可能发生改变。

2007年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，曾有1项回顾性研究显示，在80例MBC患者中，原发灶与转移灶ER表达不一致者占21%，其中12%从阳性转变为阴性；37%PR不一致，均为阳性变为阴性；未发现HER2的改变。

今年，ASCO年会公布了3项相关研究，得到了与会专家的广泛关注。

其一，加拿大学者阿米尔（Amir）报告了对2项前瞻性研究汇总分析的结果：原发灶与复发灶ER、PR、HER2表达不一致者分别占12.6%、34.1%和5.4%；三阴性乳腺癌没有出现不一致的现象；15.9%的患者因重新活检而改变了治疗策略。

其二，来自意大利的洛卡泰利（Locatelli）等回顾性分析了255例肝转移乳腺癌患者的病理报告，发现原发灶与转移灶的ER、PR和HER2改变发生率分别为14.5%、48.6%和13.9%，18.8%的患者为此改变了治疗策略。

其三，瑞典学者卡尔松（Karlsson）报告了一项更大样本回顾性研究的结果：在679例配对的ER检测中，27%原发灶阳性而复发灶转为阴性，8%反之；630例配对的PR检测中，38%从阳性转变成阴性，5%反之；且受体状态发生改变者的总生存更差。这3项研究的结论均提示，乳腺癌原发灶与转移灶受体状态的差异并不少见。

鉴于此，今年欧洲肿瘤内科学会（EMSO）在其发表的《局部复发和转移性乳腺癌的诊断、治疗和随访指南》中指出，要尽可能评估转移灶生物标志物状态。《美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南》亦建议，应对复发转移灶予重新活检以更好地指导治疗。目前，这些建议已得到越来越多肿瘤医师的认可并被纳入临床实践过程中。

由转移灶再活检想到的……

虽然对转移灶重新活检是一个相对较容易开展的工作，且上述研究结论似乎也很明确，但这一问题还有许多值得我们思考的地方。

首先，什么原因导致了原发灶与转移灶的差异？检测方法可能是原因之一，但绝不是主要原因。阳性判断标准的改变也可能导致了这种差异。当然，肿瘤异质性也不可忽视，尤其是当活检仅获取其中一小块组织时。但是，已有多项研究得出了一致的结论，说明存在肿瘤分子表型的改变。无论如何，导致转移前后变化的原因可能并不是那么“重要”，因为“MBC的治疗由受体状态决定，而我们治疗的是现在状态下的肿瘤，而不是多年以前的肿瘤”。

其次，是否对所有的MBC都要取活检？HR表达的改变与HER2有无关系？不同部位的转移/复发灶受体改变的情况有无差异？这些都是须进一步探讨的问题

最后，如何从机制的角度来解释这种现象？这是由于肿瘤中少数细胞对治疗耐药并随着时间推移而成为肿瘤主要成分，还是治疗后肿瘤细胞基因突变和信号传导改变导致受体丢失或表达，亦或是乳腺癌干细胞分化过程中选择性向某一种或几种表型分化？相关研究将有助于我们进一步了解癌症发生、发展和转移的原因，并有助于转移的预防。

随着靶向治疗的迅速发展，寻找合适的靶点变得更为重要，对于转移灶肿瘤细胞改变的研究必将不断深入，对转移/复发病灶的再活检也必然会越来越多地被临床医生采用，并进一步推动相关研究的开展。目前对外周血循环肿瘤细胞（CTC）的研究已经显示其对患者预后和疗效有一定的预测作用，将来是否能通过CTC检测ER、PR和HER2的状态值得进一步研究。一方面这将有助于解释为什么转移灶与原发灶免疫表型不同，另一方面，通过CTC检测还可避免某些部位无法活检的问题，以减少活检带来的损伤。[3520301]