分子靶向治疗的关键：TARGETING The TARGET

　　21世纪的第一个10年已经过去，我们进入了21世纪10年代。在过去10年中，我们见证了始于上世纪末的肿瘤靶向治疗取得的可喜成绩。

　　在非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、肾癌、结直肠癌、头颈部鳞癌等领域，靶向治疗都取得了显著疗效，而且与传统的细胞毒化学治疗相比，它们具有较好的选择性，对正常细胞的损伤相对较轻。不过，值得注意的是，靶向治疗药物成功的关键是“瞄准靶点（Targeting the Target）”，也就是说，它们仅对具有特异性靶点的癌症患者有效，而不是治疗某种组织类型癌症的万能灵药。

　　吉非替尼研发上市的过程是一个很好的例证。2003年的Ⅱ期临床试验IDEAL-1证明，NSCLC 患者经标准含铂化疗失败后再口服吉非替尼，仍有18.4%获客观缓解，疾病控制率达54.4%。美国FDA因此以加速审批程序批准其上市，但要求上市后须进一步开展Ⅲ期临床试验以考察是否具有生存期优势。2004年，ISEL试验在近1700例患者中发现，服用吉非替尼与安慰剂相比，未能延长患者生存期。FDA于2004年12月17日发布声明，除要求继续进行研究外，将考虑从市场撤出该药。

　　但是，ISEL试验的亚组分析发现，对亚裔患者和不吸烟患者，吉非替尼确实具有生存获益。随后的研究清晰地表明，吉非替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），仅对具有特异靶点——EGFR 突变（主要是第19 及21 外显子突变）患者有效，如没有此一特异靶点该药通常无效。而ISEL试验入组患者大多为白人，该人种具有此一特异靶点者不足10%。如果不论靶点是否存在，将吉非替尼用于所有含铂化疗失败的白人患者，得出阴性结果是必然的。

　　其他值得关注的例子，是2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告的另一NSCLC 靶向治疗药物——ALK 抑制剂crizotinib。研究发现，少数NSCLC 患者可带有EML4-ALK 融合基因，这些患者对常规治疗无反应，但服用一种可抑制ALK酪氨酸激酶的小分子化合物crizotinib则可获明显疗效。82例患者接受治疗后，46例部分缓解（PR），1例完全缓解（CR），27例疾病稳定（SD），总缓解率为57%，疾病控制率（CR+PR+SD）达90%。值得注意的是，作者筛选了约1500例NSCLC患者，只有82例（约5%~6%）ALK阳性患者。显然，crizotinib是一种新发现的有效的NSCLC靶向治疗药物，如用于具有特异性靶点即ALK阳性的患者，具有良好的疗效。但如果该药盲目地用于所有NSCLC患者，不论一线治疗或二、三线治疗，都会在90%以上受治者中失败。

　　这两个例子说明Targeting the Target的重要性——必须确定患者具有特异性靶点对症下药，才有可能获得疗效。因此，我们也就可以理解，为什么分子标志物研究具有非同一般的重要性。对患者来说，应该通过分子标志物检测，决定是否适合采用相应的分子靶向药物治疗。分子标志物研究对分子靶向药物的研发也至关重要。靶向药物的研发通常经过以下步骤：①确认某种癌症具有的基因变异或表观遗传学异常；②经临床前及临床研究确认这些异常具有重要病因学意义；③确认上述异常所涉及的多条信号传导通路改变，如MET、ALK、VEGF、EGFR、HER2、ERBB-3、RAS-RAF-MEK 级联通路、PDGF、KIT、激酶和IGF-1R 通路，以及p53 应答/修复通路。这些基因变异或信号传递通路的变化，都属于分子标志物的范畴。

　　在分子标志物研究方兴未艾的过去10年中，肿瘤靶向治疗虽然取得了可喜成绩，但我们应清醒地看到，细胞毒化学治疗仍是癌症治疗的基石。有人提出，为每一例癌症患者寻找治疗分子靶点。如能成功，则癌症治疗将全面进入靶向治疗及个体化治疗阶段。人类基因组学研究发现，人类共有3万多个基因，与癌症相关基因共达1.3万个，每个基因还具有多个不同位点。美国哈佛大学已在进行癌症基因组图谱（Cancer　Genome Atlas）的研究制作，对多种癌症进行全面的基因突变检测，试图了解各种癌症共有哪些基因突变与变异，并探索是否有可能开发相对应的靶向治疗药物。作为起始阶段的工作，2009年1月起，美国纪念斯隆-凯特林癌症中心对所有肺腺癌进行基因谱检测，重点检测EML4-ALK融合基因及7个其他基因的40种突变，而马萨诸塞总医院则针对所有肺腺癌检测13个基因的113种与癌症相关的突变。上述这些研究有可能在未来明显改变癌症治疗模式，但研究者承认，广泛筛查肿瘤基因谱目前对多数患者并无实际助益，这是因为目前已成功开发的靶向治疗药物相对较少，另外至今所发现的基因突变多数为耐药性突变（如KRAS、BRAF等），仅少数突变与疗效正相关（如EGFR突变）。以肺腺癌为例，至少有33%的患者没有发现任何能影响疗效的突变。然而，这种高瞻远瞩的研究动向，仍值得我们关注。