(接《原发性中枢神经系统淋巴瘤1例1》)

　　磁共振波谱（MRS） MRS可以半定量检测到活体组织器官的能量代谢，在显示组织的生化特征方面优于传统MRI。原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者N-乙酰天冬氨酸（NAA）下降，脂质、乳酸和胆碱峰增高，虽不具特异性，但对预后评估有一定意义。

　　18-氟-脱氧葡萄糖PET（FDG-PET） FDG-PET对脑部损伤具有良好的敏感性，但对小病变的诊断不及MRI。对于MRI和CT未发现的脊髓和神经浸润，FDG-PET具有较高敏感性（80%），但对眼内浸润的敏感性较差（20%）。

　　立体定向活检及组织病理

　　立体定向活检是明确诊断最有效的方法。值得注意的是，检查前应避免使用糖皮质激素，以免干扰PCNSL组织病理诊断，降低检出率。PCNSL起源于B细胞，绝大多数为DLBCL，可表达B细胞表面标志物如CD19、CD20、CD79a。另外，多数肿瘤还表达MUM-1和BCL-6，但并不表达浆细胞标志物如CD38、CD138。 有研究还证实PCNSL细胞表面表达CD10。

　　PCNSL具有较高的增殖活性，MIB1染色指数为50%~70%，甚至超过90%。肿瘤细胞一般呈弥漫性生长，瘤细胞浸润周围正常脑组织，也可见在正常脑组织的小血管周围形成袖套，该征象为PCNSL所特有。瘤细胞周围常混有反应性炎症渗出物如CD4、CD8 T细胞、非瘤性B细胞、巨噬细胞、活化的小神经胶质细胞及星形胶质细胞。

　　脑脊液分析

　　由于PCNSL是一种高侵袭性肿瘤，鉴别脑脊液中的标志物成为尽快明确诊断的手段之一。

　　细胞病理分析 脑脊液细胞病理分析是诊断脑膜恶性肿瘤的金标准，80%的PCNSL有软脑膜受累，帕彭海姆（pappenheim）染色检查的敏感性和特异性均较低，需反复腰穿才可能获得诊断。因此，多数患者仍需免疫细胞化学方法如检测B细胞表面标志物来辅助诊断。

　　流式细胞检测 流式细胞检测是目前诊断很多血液系统恶性肿瘤的重要方法，该方法的优点还在于需要的样本细胞数较少，根据细胞大小、胞内颗粒复杂程度及表面抗原分析，能够区分淋巴瘤细胞和反应性淋巴细胞。

　　一项回顾性研究显示，对于累及中枢神经系统的淋巴细胞增殖性疾病患者，与单纯应用细胞病理检查的方法相比，结合流式细胞免疫表型分析后，脑脊液检出率增加50%。近期一项研究对30例PCNSL患者脑脊液进行检测，发现流式细胞法敏感性为23.3%，而细胞病理学方法为13.3%。

　　蛋白分析 包括抗凝血酶、可溶性CD27、免疫球蛋白轻链在内的脑脊液蛋白分析可辅助诊断PCNSL。

　　微小RNA（miRNA）miRNA是一类由20~22个寡核苷酸构成的非编码RNA，可在转录后水平抑制靶信使RNA（mRNA）的表达，从而抑制蛋白质的合成，达到调控基因表达的目的，在很多肿瘤包括白血病和淋巴瘤中都发现了miRNA的异常表达，在脑脊液中也发现了miRNA，但其稳定性比肿瘤细胞中的miRNA更高。

　　研究显示，与炎性中枢神经系统疾病或其他神经性疾病相比，PCNSL患者脑脊液中miRNA 21/19B1/92A1显著增高，可作为鉴别诊断的方法之一。

　　PCNSL的治疗

　　由于PCNSL对化疗和放疗均敏感，因此患者接受治疗后有可能获得阶段性的完全缓解（CR），但与其他淋巴瘤相比，疗效仍不尽如人意。目前，针对PCNSL的疗效评估主要是基于回顾性研究、病例分析及无对照的Ⅱ期临床试验数据。

　　外科手术

　　手术摘除肿瘤并不能缓解神经症状，无益于预后。立体定向活检是确诊方法，术中行神经病理分析能够明确肿瘤性质。对于可能危及生命的颅内高压等情况，可在立体定向活检前使用激素。

　　放疗

　　上世纪90年代，单纯全脑放射治疗（WBRT）作为PCNSL的基本治疗，CR率达80%~90%，然而，即便照射剂量达60 Gy，几乎所有患者均会复发，中位总生存（OS）期为12~16个月， 5年生存率为10%~29%。随后，临床研究发现，全脑放疗后HD-MTX化疗可获得良好的反应并能延长患者生存期。放化疗结合治疗后患者CR率为69%~87%，中位无进展生存（PFS）期为24~40个月。因此，临床上广泛采用联合治疗的方法，然而长期随访发现，老年患者联合治疗后会出现严重的神经损害如痴呆和死亡。

　　一项包括551例患者的随机Ⅲ期研究表明，HD-MTX治疗后，无论是否给予WBRT，OS并无显著差异，但WBRT可将PFS期从11.9个月提高至18.3个月（P=0.13），提示对于控制病情具有重要作用。

　　化疗

　　化疗在PCNSL的治疗中具有重要的地位，但由于中枢神经系统存在血-脑脊液屏障（BBB），使得化疗的效果受到一定限制，根据能否通过BBB，可将药物分为三组：①几乎无法通过BBB，效果十分有限，如蒽环类、环磷酰胺；②具有中等能力通过BBB，大剂量使用后可以在中枢神经系统达到治疗浓度，如甲氨蝶呤（MTX）、阿糖胞苷（Ara-C）；③使用常规浓度即可在中枢神经系统达到治疗浓度，如糖皮质激素和替莫唑胺。

　　CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案对PCNSL几乎无效，与单独使用HD-MTX相比，加用CHOP并不能改善预后。因此，目前多选择较易通过BBB的化疗药物联合治疗。化疗过程中要注意检测肝肾功能及血清乳酸脱氢酶（LDH）浓度。

　　HD-MTX是PCNSL治疗的主要手段，既往有3项临床研究探讨了不同剂量MTX的疗效：WBRT前给予MTX（1 g/m2）治疗后3年OS率为45%~50%；WBRT前每2~3周给予MTX（3.5 g/m2）治疗后3年OS率为32%~47%；WBRT前每2周给予MTX（8 g/m2）治疗后3年OS率为33%~35%。值得注意的是，使用8 g/m2 的患者中，45%由于肌酐清除功能受损须减少剂量，而3.5g/m2 MTX组几乎没有患者需要减少剂量。因此，权衡用药安全性及疗效，3.5 g/m2是最好的选择。

　　大剂量Ara-C联合MTX使用可以增加疗效，改善预后。近期发表的一项随机试验纳入79例确诊PCNSL的患者，给予单独HD-MTX（3.5 g/m2）或联合大剂量Ara-C治疗，随后均给予WBRT，CR率分别为18%和46%（P=0.006），3年OS率分别为32%和46%（P=0.07）。

　　利妥昔单抗是治疗B细胞肿瘤的重要靶向药物，但作为一种大分子蛋白，很难进入中枢神经系统。德国一项入组1222例DLBCL患者的回顾性研究显示，利妥昔单抗联合CHOP能够抑制DLBCL的中枢浸润，但在法国一项包括399例患者的研究中并没有获得一致的结论。有研究显示，利妥昔单抗与HD-MTX联合治疗PCNSL的CR率达78%，2年OS率为67%。利妥昔单抗在PCNSL中的确切作用还有待商榷。

　　其他具有良好中枢神经系统渗透的糖皮质激素和烷化剂如替莫唑胺、塞替派、异环磷酰胺、亚硝基脲、丙卡巴肼已被纳入到PCNSL联合化疗方案中。

　　活检前应避免使用类固醇激素，只有当患者有脑疝可能立即威胁生命时才可使用。另外，还需要注意预防长期使用类固醇激素而导致的免疫抑制。替莫唑胺具有良好的安全性并可通过BBB，能够诱导25%的复发/难治性PCNSL患者CR，且可以与HD-MTX联合应用于老年患者。异环磷酰胺可提高CR率，抑制肿瘤进展，但毒性较高，尤其不适用于老年患者。

　　塞替派可与HD-MTX、HD-Ara-C、去甲氧基柔红霉素及WBRT联合使用，Ⅱ期临床研究显示，中位PFS期为13个月，5年OS率为41%，但对10%的患者有致死毒性。丙卡巴肼联合HD-MTX及长春新碱后给予WBRT及HD-Ara-C治疗的5年生存率为32%。双氯乙基亚硝脲（BCNU）可作为联合化疗的一部分或自体干细胞移植的预处理。

　　拓扑替康与替莫唑胺一样，均具有良好的中枢神经系统生物利用率，在复发/难治性PCNSL治疗中具有较好的前景，CR率为19%，1年OS率为39%。

　　PCNSL的预后

　　患者年龄和体能状态是影响PCNSL预后的重要因素， 一项多中心回顾性研究提示，与预后不良相关的5项因素包括：①年龄＞60岁；②美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为2~4；③血清LDH浓度增高；④脑脊液蛋白质含量增高；⑤脑实质深部受累。也有研究认为，只有年龄和体能状态对预后判断有意义。

　　在形态学方面，血管增生提示预后不良，反应性血管周围T细胞浸润提示预后良好。分子标志研究发现，BCL-6的表达提示预后良好。