视角：开发/评估生物标志物的临床研究设计
目前认为大多数肿瘤患者从所接受的治疗获益颇少，同时大家越来越清晰地认识到在没有更好的治疗方法时，肿瘤生物标志物可用来指导治疗。如果最终达到此目的，这些治疗方法的作用将发挥到极致。然而，目前大量文献报告的生物标志物和有限的、实际用于临床的生物标志物还存在很大的距离。
目前认为大多数肿瘤患者从所接受的治疗获益颇少，同时大家越来越清晰地认识到在没有更好的治疗方法时，肿瘤生物标志物可用来指导治疗。如果最终达到此目的，这些治疗方法的作用将发挥到极致。然而，目前大量文献报告的生物标志物和有限的、实际用于临床的生物标志物还存在很大的距离。
美国国立癌症研究所（NCI）生物研究分会的主任Simon博士称，目前对于开发行之有效的生物标志物存在前所未有的机遇，但是实施起来很难。关于如何逾越预测生物标志物与临床应用之间的鸿沟他提出了以下几点：
·在药物开发过程中，对生物标志物的检测最好在前瞻性研究中进行。
·开发行之有效的生物标志物之重点在于，其预期应用要值得昂贵的临床开发过程，要可以克服科学瓶颈，并提供一个可靠的、可核准的、可补偿的、经过适当验证的产品。
·生物标志物的检测要遵循工程学的方法以开发目标为导向，以科学卓越地治疗患者为导向，而不是遵循现有的并非代表肿瘤全貌特征的小样本研究。
·有可能应用到临床的生物标志物需要工业级而不是实验级别的检测来验证。
当设计包括评估潜在的生物标志物的临床试验时，常用的方法是进行具有广泛入组标准的Ⅲ期试验，包括所有的受试者，然后再返回检测多个候选分子标志物。然而，这些试验并不典型，样本量也不足以分析标记物特定的子集，又不能做多个测试的调整，研究级别的检测不足以验证这些生物标志物。
Simon博士称更好的选择之一便是前瞻性的、研究目的更广泛的研究，同时评估药物的疗效和检测生物标志物。当临床前研究支持生物标志物，并且具有强有力的生物学证据表明该药物对于所检测生物标志物表达缺失的患者无效时，最好使用这种研究设计。当采用分析性验证试验以检测生物标志物时，如果试验的样本量足够，可依据此前瞻性方法同时支持药物疗效和生物标志物检测。
当不清楚药物疗效和肿瘤生物学之间的关系而不能使用这种设计时，依然有其他选择：
·设计前瞻性Ⅲ期试验以评价一个或多个候选生物标志物或针对一个生物标志物建立合适的切点（cut-off）值。
·采用美国食品与药物管理局（FDA）支持的一种前瞻性方法——adaptive-signature design，开发一种可无偏估计的预测分类方法来取代多个显著性检验。
·开展Ⅱ期临床试验发现或者筛选有希望的候选预测生物标志物。
另外一种显而易见但经常被忽略的选择是，放弃这种没有足够科学证据的药物开发。如果不够了解药物的作用机制而开发预测生物标志物时，也许就不应该开发此药物。
相关链接：Insight Into Designing GU Clinical Trials That Include Potentially Actionable Biomarkers
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