病历摘要

　　患者，男性，59岁，确诊右侧肝管上皮细胞癌，于2003年10月1日在上海市某三级甲等医院接受肿物切除术。术后留置引流导管，术中及术后2日使用哌拉西林预防感染。术后第4天患者体温开始升高，达38.3℃，白细胞计数30×109/L，改用头孢哌酮/舒巴坦，用药后3天体温呈下降趋势，每日最低体温达37.3℃，最高不超过38℃。但在治疗后第5天，即术后第9天患者体温升高至39℃，每日最低体温≥38℃。院内外多次会诊意见为，该患者存在革兰阴性菌感染。患者接受亚胺培南/西司他丁治疗后的当天体温升至39.5℃，次日仍维持高温，遂停用亚胺培南/西司他丁，次日患者体温降至38.8℃。

　　对发热患者的会诊过程

　　笔者与一位抗生素临床研究专家应邀参加该患者的会诊。会诊目的为明确患者感染是否得到有效控制？目前的发热是感染所致还是其他原因所为？抗生素治疗方案应如何修改，停用还是继续采用抗感染治疗？

       诊断  抗生素相关药热。 

　　在阅读病史、体检并与病人交流后，笔者掌握了以下信息：① 患者术后第5天开始出现高热，当时外周血白细胞计数高达30×109/L,中性粒细胞约占90%，显然是术后感染，但会诊时患者白细胞计数在正常范围内；② 患者术后胆汁引流物曾一度混浊，但是抗感染治疗后引流液变得清亮并保持至今；③患者尽管持续高热，但其目前的精神状态和体力在逐步改善，可步行1小时以上，且食欲佳；④ 患者接受碳青霉烯类抗生素后体温陡升，提示目前的发热与药物有一定关联。

　　根据患者以上4点特征，笔者判断其为抗生素相关药热。但另一位专家认为，患者感染未得到有效控制，须更改抗生素使用方案，故建议医生用头孢哌酮/舒巴坦治疗，以及抗革兰阳性菌药物和抗真菌药物治疗。

　　针对如此截然不同的会诊意见，院方采取“稳妥”的处理方式，采纳了修改抗生素治疗方案的意见。治疗3天后，体温仍未下降，且呈上升趋势。于是院方重新考虑抗生素相关药热诊断，并停止使用所有抗生素。患者在停药后当天体温开始下降，第3天体温完全恢复正常。

　　对抗生素相关药热的认识

　　抗生素相关药热的发生机制尚未完全阐明。目前普遍认为，抗生素相关药热与变态反应相关。大多数临床常用的抗菌药物为微生物分泌的有机物质，属于半抗原，药物本身无免疫原性，一旦与体内载体物质（如白蛋白、变性脱氧核糖核酸或细菌代谢产物）结合，易形成“载体-半抗原”复合物，此复合物则具备抗原性，可激发机体免疫系统产生针对自身成分的免疫应答。

　　与抗菌药物所致药热相关的变态反应以Ⅲ型（免疫复合物型）多见，也可能为Ⅱ型或Ⅳ型变态反应。临床药理学研究结果支持抗生素相关药热属变态反应的依据为：① 抗生素相关药热与抗生素药理特性无关，可表现为速发型或迟发型变态反应；② 抗生素相关药热发生率与抗生素用量无线性关联；③ 患者在停药后的较短时间内体温恢复正常；④某种抗生素仅使少数患者产生药热，可能与患者特异性体质有关；⑤ 抗生素相关药热常与皮疹同时出现。研究表明，多数抗菌药物可致药热，其中常见抗菌药物包括青霉素、半合成青霉素、大多数头孢菌素、链霉素、氯霉素、万古霉素、利福霉素、两性霉素等。

　　抗生素相关药热的处理

　　对于感染已控制的单纯性抗生素相关药热，医生须停用所有抗菌药物，无须其他特殊处理。患者通常在停药后3天内体温完全恢复正常。如前所述，停用抗生素有两个前提：① 有足够的证据表明感染已被有效控制；② 不能用其他原因来解释当前的发热。关键在于必须对“药热”作出准确判断。

　　对感染未控制的抗生素相关药热的处理比较复杂。当局部或全身性感染尚未得到有效控制时，患者所表现的发热即使可能因抗菌药物所致，临床医生通常也不会想到抗生素相关药热，只有在患者体温升高程度与感染程度不吻合时才会引起医生的警觉。

　　处理此类特殊情况并无固定模式和方案。目前普遍主张应首先停用所有正在使用的抗菌药物，严密观察数天后再考虑是否重新选择抗菌药物。值得注意的是，由于一些不同类型抗菌药物的分子结构具有相同或相似的基团，故临床上类似于交叉过敏的“抗菌药物交叉致热”现象颇为多见。在频繁更换抗生素却不能有效控制“感染”（发热）时，临床医生应考虑到上述因素的存在。

　　本例患者在接受亚胺培南/西司他丁治疗后体温异常升高，这成为判断抗生素相关药物热的重要线索。临床医生在处理抗生素相关药热时应注意以下4点：① 更换导致药热可能性较小的抗菌药物（如合成或半合成抗菌药物）；② 换用不同类型的抗菌药物（如以氨基糖苷类取代头孢类抗菌药物）；③ 简化其他治疗措施；④ 合并使用小剂量糖皮质激素。

　　小 结

　　本文提供的病例在临床上并不罕见，是典型的抗生素相关药热，判断依据也非常充分。笔者会诊意见未能在第一时间被采纳是因为其他人员对抗生素相关药热缺乏足够的认识。

　　对于抗生素相关药热，许多临床医生最初多不会主动考虑，主要原因是不愿意相信抗生素相关药热的诊断，更多地把发热理解为感染未能被有效控制，从而不断更改抗生素治疗方案，等到“一热再热”时才敢于尝试停药。

　　我们对感染科住院期间发热患者的调查显示，对于因细菌感染而使用抗生素超过1周的患者，其在住院期间发生抗生素相关药热的比例高达15%。临床医生应对此予以足够的警觉，以免错误治疗和非主观性地滥用抗生素。