输卵管癌在传统上被认为主要是继发癌，原发性输卵管癌的发病率很低，在女性生殖道肿瘤中居次要地位。近年研究显示，输卵管伞端存在与浆液性腺癌有关的系列病变，尤其是早期癌与前驱病变，表明输卵管伞端是多数盆腔浆液性腺癌的起源地，从而在很大程度上颠覆了人们以往对输卵管癌的认识，有关输卵管癌的定义、病变谱系、临床与病理形态等重要概念均需更新。为此，我们对有关输卵管癌的新的研究进展介绍如下。

　　一、原发性输卵管癌的定义与发生率

　　输卵管癌以高级别浆液性腺癌为代表，子宫内膜样癌很少见，其他类型罕见。作为盆腔浆液性腺癌的重要来源和组成部分，如何界定原发性输卵管癌、卵巢癌和腹膜癌？以往诊断原发性输卵管癌的标准十分严格，世界卫生组织（WHO）的定义要求肿瘤主要位于输卵管，同时卵巢与子宫没有癌或无同型癌。据此，原发性输卵管癌在妇科恶性肿瘤中的比率仅为0.3%-1.1%，约占原发性卵巢癌的1/50，绝大多数输卵管癌被误认为是来自卵巢或腹膜的继发癌。

　　突破性进展首先源自对BRCA基因突变患者预防性切除的输卵管，研究显示其中6%-11%的输卵管存在早期浆液性腺癌，其后又有研究证明无论是否伴有BRCA基因突变，50%-75%的盆腔浆液性腺癌同时伴有输卵管早期癌或与之相关的癌前病变，这些病变主要定位于输卵管远端或伞端，在盆腔浆液性腺癌累及的多个脏器中，伞端是惟一在病理学上观察到有早期病变的部位，但由于以往很少对伞端取材而被忽略。

　　早期与前驱病变是判断肿瘤起源的重要依据，伞端浆液性病变的发现填补了以往在盆腔浆液性腺癌中找不到早期病变的空白，提示长期以来单纯依据肿瘤大小和分布判断起源地存在很大误区。另一个重要意义是纠正了一直以来的错误观念，即将卵巢表面上皮作为盆腔浆液性腺癌的主要来源。实际上，卵巢表面上皮为特化的腹膜间皮，而输卵管黏膜则天然衬覆着浆液性上皮，具有发生浆液性腺癌的组织学基础与解剖学便利。尤为重要的是，当卵巢和输卵管均有高级别浆液性腺癌时，卵巢见不到早期癌或前驱病变，但这些病变很容易在输卵管伞端发现，提示输卵管黏膜卜皮是盆腔高级别浆液性癌最主要的起源地。由此，原发性输卵管癌的定义在保留“源自输卵管黏膜的恶性上皮性肿瘤”这一前提下，已不再将肿瘤主要位于输卵管以及卵巢没有同型癌作为判断其原发的必备条件。事实上，相当多的输卵管癌本身缺少明显的肿块，却以卵巢或腹腔播散为突出表现。现在认为，以往诊断为输卵管、卵巢或腹膜的高级别浆液性腺癌多数有共同的来源，即源自输卵管伞端。如将输卵管伞端的早期癌或前驱病变纳入评估肿瘤起源地的标准，至少60%以上的盆腔浆液性腺癌来自输卵管。尽管确切的数据还需大样本资料的证实，但以下结论已获国内外学者公认：原发性输卵管癌的数目应远远超出继发癌，并且明显多于原发性卵巢癌和腹膜癌。

　　二、输卵管伞端浆液性病变的谱系与术语

　　从肿瘤分类角度看，WHO肿瘤分类将类似输卵管黏膜上皮分化的肿瘤定义为浆液性肿瘤，因为具有浆液分泌功能的输卵管黏膜上皮又被称作浆液性上皮。根据现在的观点，输卵管黏膜主要由两种细胞构成，即分泌细胞和纤毛细胞，传统上认为的嵌入细胞实际上是分泌细胞的变异形态。这两种细胞形态不同，免疫表型亦不同。一系列的研究显示，输卵管浆液性癌、早期癌变浆液性上皮内癌以及潜在性癌前病变p53印记均一致性地表现为分泌细胞增生，以及纤毛细胞的缺失。同时，对输卵管黏膜两种细胞的体外原代培养显示，与纤毛细胞相比，分泌细胞易发生DNA损伤且不易修复，而这种持续性的DNA损伤口丁导致基因突变，向肿瘤转化，因此也间接证明了分泌细胞为浆液性癌发生的起源细胞。更为重要的是，Karst等在原代培养的基础上，进一步对分泌细胞构建了永生化的细胞系，同时转染了癌基因后，在小鼠上成功构建出高级别浆液性癌的模型。综上所述，分泌细胞为浆液性癌发生的主要起源细胞。

　　近年的研究显示，输卵管存在与浆液性腺癌相关的谱系性病变，这些病变主要位于伞端（或远端），定位于黏膜的分泌细胞，表现出相同的遗传学改变——p53突变，肿瘤的发展经历了从正常细胞→增生→恶性的发展历程，阶段性的变化分别命名为p53印记（p53 signtures）、输卵管上皮异型增生、浆液性输卵管上皮内癌（STIC）与浆液性癌，不同病变的特征与含义详见表1。p53印记代表了先于组织形态异常的免疫表型改变，要求光镜下形态正常的输卵管上皮至少连续12个分泌细胞p53染色强阳性（图1，2）。输卵管上皮异型增生指形态上已有一定的异型性（同时大多有p53过表达），但尚不足以诊断为STIC，但该术语的确切定义和标准尚未获得一致意见，p53印记与上皮异型增生常与STIC和癌邻近或有过渡。STIC为输卵管黏膜的上皮内癌，具有浆液性癌的恶性细胞学特征，但缺少黏膜的间质浸润。需要强调的是，尽管STIC不伴有输卵管自身的间质浸润，但已具备向外扩散的能力，其恶性细胞可脱落并种植到卵巢或腹膜表面，在其他部位形成高级别浆液性腺癌，所以STIC尽管在病理形态学上是原位癌的概念，但由于输卵管伞端具有开放于盆腔的特性，其临床生物学行为已等同于传统意义上的浸润性癌。大多数STIC免疫组织化学p53染色呈强阳性（图3，4），但也有少数冈肿瘤发生p53的无义突变而完全呈阴性，也就是所谓的“全或无”现象。STIC的生物学行为和发展模式类似子宫内膜的浆液性上皮内癌（SEIC）。伞端之所以易于发生高级别浆液性腺癌，除其天然衬覆浆液性上皮外，还受诸多因素的影响。伞端黏膜上皮的面积在输卵管中居首位，而且开放于盆腔，参与拾卵等重要生理活动，容易受到创伤与微环境中有害因子的影响，而其中的分泌细胞较纤毛细胞有更强的增生活力，但对DNA损伤应答修复能力较弱。DNA损伤导致的p53突变发生在伞端病变的最初阶段，贯穿在从癌前病变到浸润癌的全过程，并引发其后的一系列分子生物学改变。

　　表1 输卵管浆液性肿瘤相关病变的主要特征

　　注：a：指病理形态下的非浸润性或早期黏膜浸润的浆液性癌

　　三、原发性输卵管癌的临床表现

　　传统教科书对原发性输卵管癌的临床表现描述大致相同，典型的表现为“三联征”，包括阴道排液、腹痛与盆腔肿块，但这些主要是总结了以输卵管肿块为主要表现的病例。现在我们知道，多数输卵管伞端癌常自身缺乏明显的肿块，却以肿瘤盆腔广泛扩散为特征。

　　以往认为输卵管癌术前诊断困难，主要是长期以来将卵巢视为绝大多数盆腔浆液性腺癌的起源地。应该强调的是，原发性输卵管癌的临床表现与以往描述的绝大多数卵巢癌和腹膜癌症状相同，以卵巢肿块或盆腔肿块为突出表现，当患者伴有腹水、附件部位肿块、CA125升高等提示盆腔浆液性腺癌可能时，即使B超检查肿块主要位于卵巢，也应将原发性输卵管癌列在鉴别诊断的首位。此外，对于老年妇女或有卵巢癌家族史的高危患者，在其官颈细胞学涂片发现恶性腺细胞或异型腺细胞时，在鉴别诊断中也应包括输卵管浆液性腺癌与STIC。

　　四、原发性输卵管癌的病理形态

　　原发性输卵管癌的大体表现主要有形成明显肿物和隐匿性两种形态，前者仅占少数，是传统描述的输卵管癌形态；后者占绝大多数，是新近认识的输卵管伞端癌形态，但以前被遗漏。输卵管有明显肿物时，常累及大部输卵管，管壁明显增粗僵硬，呈腊肠样或似输卵管积水，切面可见烂肉样肿瘤组织，也可有乳头或息肉样物凸向管腔或从伞端突出。此种类型肉眼即可基本判断为输卵管癌。隐匿性输卵管癌是伞端癌最常见的形态，输卵管表现温和，却常伴卵巢表面的累及（图5，6）和（或）盆腔扩散。病变主要源自伞端，但较少表现为明显肿物，即使肉眼可见肿物，体积也不大，通常管腔无明显增粗。我们先前的研究显示，伞端病变约1/3大体无异常所见，半数伞端不清与粘连，只有少数病例可见到小结节。尽管此种形态在原发性输卵管癌中居大多数，但由于管外表现突出，以往大多被误诊为原发性卵巢癌或腹膜癌。由于输卵管癌的外观与慢性输卵管炎相似，如不对伞端进行取材，非常容易被忽略。这些病例的输卵管浆膜病灶也长期被错误地解释为来自卵巢或腹膜的继发癌灶。输卵管癌的前驱病变p53印记和上皮异型增生肉眼无法发现，需镜下诊断。单纯的STIC大体可无异常或类似慢性输卵管炎。

　　镜下观察，原发性输卵管浆液性腺癌几乎全部表现为高级别病变，伞端癌主要位于黏膜，皱襞间的微小癌也很常见。STIC可为单灶或间断多灶，低倍镜下可见与周围上皮不同。这些细胞缺乏纤毛，复层，细胞核深染，伴明显异型，与高级别浆液性腺癌的细胞形态相同，但没有间质浸润，常与浸润癌邻近。我们先前的研究还观察到71.4%的STIC在伞端黏膜皱襞间可见游离或散落的肿瘤性细胞团或簇状上皮蕾，这些细胞极易被误认为是退变，但它们具备肿瘤细胞的特征，是STIC向外洒落的证据（图7-9）。输卵管外的肿瘤如腹膜癌、卵巢癌或其他部位的病灶呈明显的高级别浆液性腺癌形态，但一般看不到交界瘤或子宫内膜异位等病变。TP53突变是输卵管浆液性腺癌最主要的遗传学改变，80%以上的肿瘤免疫组织化学染色p53强阳性，Pax-8也呈强阳性表达。

　　五、原发性输卵管癌的扩散

　　原发性输卵管癌主要为伞端癌，其扩散方式特征性地表现为早期发生与直接播散两个方面。伞端癌经常在自身表现尚隐匿的情况下已扩散至其他脏器，被发现时往往已是晚期。直接播散是女性生殖道恶性肿瘤独特的扩散方式，癌细胞可经伞端黏膜直接向腹腔散落，随着腹腔液的流动而种植于盆腹腔壁、大网膜及脏器表面。肿瘤很容易在卵巢形成不大的肿块，其他部位的肿瘤也大小不一。我们曾观察到97%的伞端癌有多脏器受累，常≥5个脏器，最多达14处病灶。这些特点也成为以往临床上经常将输卵管伞端癌误诊为原发性卵巢癌或腹膜癌的原因。

　　伞端癌为何自身表现隐匿却在早期扩散？除了浆液性腺癌的细胞黏附力差、瘤细胞很容易脱落外，也与伞端的解剖学结构有关。伞端处于盆腔高位，其黏膜直接开放于盆腔，由于重力的影响，较之向内浸润管壁，瘤细胞更容易向下洒落到黏膜皱襞间或直接洒落至盆腔。作为与伞端最接近的部位，卵巢和盆腔腹膜是伞端癌扩散最重要的靶器官，通过输卵管黏膜向子宫内膜的逆行扩散不是主要的播散方式。伞端的拾卵功能和卵巢排卵后的创口均可为瘤细胞种植创造便利条件。当然，与其他肿瘤一样，肿瘤的直接蔓延、血液转移和淋巴转移也都见于输卵管癌。但目前WHO和国际妇产科联盟（FIGO）有关输卵管癌的临床病理分期有待修订，因其未将伞端癌的进展涵盖，实际上STIC与黏膜皱襞间微小的伞端癌较单纯管壁浸润的癌预后更差。

　　图1，2输卵管p53印记低倍放大；图1示形态正常的输卵管上皮HE；图2示免疫组织化学p53呈阳性ABC法图3，4输卵管浆液性上皮内癌（STIC）中倍放大；图3示输卵管上皮明显异型HE；图4示免疫组织化学p53呈强阳性ABC法图5，6 STIC与卵巢的早期浸润癌HE低倍放大；图5示输卵管顶部的STIC与卵巢的早期浸润癌（右下）；图6为图5的局部放大，可见微小的癌结节种植在卵巢表面图7-9输卵管伞端浆液性癌低倍放大；图7示肿瘤微小，主要位于黏膜HE；图8示细胞显著异型，腔内可见散落的肿瘤细胞团（箭头）HE；图9示p53呈强阳性（箭头）EnVision法

　　六、输卵管在盆腔浆液性肿瘤发生中扮演的角色

　　盆腔浆液性腺癌大致分为低级别与高级别两大范畴。新近有学者提出，输卵管黏膜可能是所有盆腔浆液性肿瘤的潜在细胞来源。高级别浆液性腺癌大多直接来自STIC，少数由低级别浆液性腺癌发展而成，而低级别浆液性肿瘤主要来自卵巢包涵腺体或输卵管上皮异位。新近研究显示，包涵腺体多呈输卵管上皮表型，而不是类似卵巢表面上皮的间皮表型，提示其来自输卵管上皮异位，这一发现突破了长期以来将卵巢表面上皮视为浆液性肿瘤主要来源的观念。从这一角度看，输卵管作为细胞起源可能间接参与了至少部分低级别浆液性肿瘤的发生。

　　输卵管作为盆腔浆液性肿瘤的细胞起源，推测其主要通过伞端上皮散落并种植到盆腔或卵巢表面的方式，导致盆腔浆液性病变。究竟发生何种盆腔浆液性病变，在很大程度上取决于自输卵管散落的上皮细胞的性质与遗传学改变。已经观察到的现象是，与盆腔高级别浆液性腺癌相对应的是输卵管恶性或潜在恶性的上皮细胞（输卵管异型增生与STIC），而与盆腔输卵管上皮异位、卵巢包涵腺体以及良性或低级别浆液性肿瘤对应的是良性增生的输卵管上皮，表现为输卵管上皮细胞复层、管腔内散落的细胞簇或乳头，即乳头状输卵管增生，并可伴有沙砾体。另一佐证是，良性、交界性以及低级别浆液性肿瘤在输卵管非常罕见，但却常见于卵巢、输卵管旁或阔韧带。此现象与高级别浆液腺癌在输卵管表现隐匿而在其他部位显著的特点一致，印证了伞端黏膜上皮易于向下散落并有种植潜力。

　　高级别与低级别浆液性腺癌由输卵管分泌细胞组成，而良性和交界性浆液性肿瘤除分泌细胞外，还保留有纤毛细胞的分化，但其中的纤毛细胞逐渐减少，分泌细胞逐渐增多。尽管输卵管分泌细胞的过度增生在盆腔高级别与低级别浆液性腺癌的发生与发展中都扮演重要角色，但两者的遗传学改变不同，经历各自的发展模式，伴有TP53基因突变时发展为高级别浆液性腺癌，而缺乏TP53基因突变，但有K-ras或其他基因突变时，则沿低级别浆液性腺癌的模式发展。目前对盆腔浆液性腺癌发生发展的认识见图10。

　　输卵管浆液性腺癌或STIC偶可合并子宫内膜浆液性腺癌或SEIC，由于两者光镜形态相同，免疫表型均呈p53强阳性，故难以鉴别，有学者提出WT1染色有一定意义，输卵管浆液性腺癌WT1为强阳性表达，但子宫内膜浆液性腺癌的典型表现则为阴性。肿瘤的前驱病变如子宫内膜异型增生或输卵管黏膜上皮异型增生可能提示原发部位，但不除外STIC向官腔播散或SEIC向输卵管播散的可能。

　　七、总结

　　输卵管伞端与浆液性腺癌的研究还涉及更多的方面，一些推测还有待证实。相信随着研究的不断深入，对输卵管癌与盆腔浆液性腺癌的认识将更为明确，并有望找到早期诊断与防治盆腔浆液性腺癌的有效方法。最后特别要提出的是，以往对输卵管癌的一些错误认识竟然是建立在忽略对伞端取材这一细节之上，所以目前最有效的办法就是将全面检查输卵管列入常规。Medeiros等提出对伞端全面切除检查的方式已被广泛采用，至少对输卵管伞端组织应全部取材与包埋，以揭示其中隐藏的浆液性病变。考虑到上述高级别浆液性癌发生发展的特点，临床上对“卵巢癌”早期诊断的策略会随之改变。在病理上，尽管目前在世界范围内尚未开展输卵管细胞学检测，但有关研究和应用对临床也会有重要意义。