【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】

        导语：该综述总结了ICIs在卵巢癌患者中的临床试验结果，还提出了通过系统性的CD8+ T细胞免疫表型分类来指导未来免疫治疗的组合策略。

        2024年9月，Nature Reviews Clinical Oncology杂志发表了题为“Immunotherapy for ovarian cancer: towards a tailored immunophenotype-based approach”的综述，总结卵巢癌免疫治疗的当前状态，探讨ICIs效果不佳的可能原因，并提出基于遗传和免疫表型数据的个性化治疗策略，以期改善卵巢癌患者的治疗结果。通过系统地分析现有的免疫检查点抑制剂(ICIs)在卵巢癌治疗中的临床试验结果，提出了基于CD8+ T细胞免疫表型分类的新治疗策略。

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        研究背景

        卵巢癌是妇科肿瘤中致死率最高的疾病之一。卵巢癌多为上皮性癌，分为高级别浆液性癌、低级别浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌和粘液性癌五种亚型。标准治疗包括细胞减灭术和铂类化疗，而PARP抑制剂和VEGF靶向药物Bevacizumab作为维持治疗可提高总生存期。尽管如此，晚期卵巢癌的预后依然严峻，五年和十年生存率分别仅为25%和15%。

        ICIs在其他实体瘤中取得了革命性进展，但在卵巢癌中的效果有限，目前尚无ICIs获得批准用于卵巢癌治疗。尽管卵巢癌被认为是免疫原性肿瘤，且有研究显示特定的分子亚型与良好预后相关，但目前缺乏有效生物标志物来预测ICIs的响应者。此外，约50%的卵巢癌患者存在BRCA1/2突变或HRD，这些肿瘤具有更高的新抗原负荷和TILs浸润，可能对ICIs有反应，但目前临床试验尚未证明其显著益处。

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        研究设计

        该综述总结ICIs在卵巢癌患者中的临床试验结果，并提出一种基于CD8+ T细胞免疫表型的分类方法，以指导未来的免疫治疗策略。研究者们回顾了多项临床试验，包括单药ICIs、ICIs与化疗、抗血管生成药物或PARP抑制剂的联合治疗。研究还探讨了基于T细胞的免疫表型与遗传数据整合的可能性，以设计个性化的治疗策略，并提高临床试验中患者的招募效率。

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        研究结果

        研究结果显示，针对PD-1或PD-L1的ICIs在卵巢癌患者中的整体缓解率令人失望，无论作为单药治疗还是与化疗联合使用。然而，一些早期和晚期临床试验显示，当ICIs与靶向药物(如抗血管生成药物或PARP抑制剂)联合使用时，显示出一定的疗效。特别是，BRCA1/2突变或同源重组缺陷(HRD)的卵巢癌患者，由于其较高的新抗原负荷和TILs浸润，可能从ICIs中获益。此外，研究还发现，CD8+ TILs的密度与患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)密切相关，这为未来免疫治疗的患者筛选提供了潜在的生物标志物。

        ICIs单药治疗的局限性

        卵巢癌的ICIs的单药治疗效果并不理想。抗PD-1抗体Nivolumab在复发卵巢癌中的客观缓解率(ORR)仅为15%，疾病控制率(DCR)为45%。而在NINJA试验中，Nivolumab与吉西他滨或聚乙二醇化脂质体阿霉素相比，其ORR仅为8%，与13%相比，且未改善OS，PFS也较差。这些结果表明，单药ICIs在卵巢癌治疗中的疗效不足(表 1)。

        ICIs与其他治疗的联合应用

        尽管单药ICIs效果有限，但与靶向药物联合使用时显示出一定的疗效。例如，抗PD-L1抗体Atezolizumab与抗血管生成药物Bevacizumab联合使用时，客观缓解率(ORR)为19%，中位进展自由生存期(mPFS)为4.1个月，相比之下，单独使用Bevacizumab的ORR为10%，mPFS为2.3个月(EORTC-1508试验)。这些数据表明，ICIs与抗血管生成药物的联合使用可能为卵巢癌患者提供额外的临床益处。

        免疫表型与治疗响应

        研卵巢癌的免疫表型与治疗响应密切相关。具有高CD8+ TILs浸润的肿瘤(称为“炎性”或“热”免疫表型)更可能对ICIs产生响应。这种免疫表型通常与BRCA1/2突变和/或HRD肿瘤相关，这些肿瘤由于DNA修复途径中的改变而具有更高的新抗原负荷和TILs浸润。相反，免疫排除和免疫荒漠(或冷)免疫表型的肿瘤则不太可能对ICIs产生响应(表 2)。

        免疫治疗的生物标志物

        在寻找预测ICIs响应的生物标志物方面，研究结果表明，肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1表达水平并不是卵巢癌患者对ICIs治疗反应的有效预测因子。相反，CD8+ TILs的密度与患者的PFS和OS密切相关，这为未来研究提供了新的生物标志物方向。

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        总结讨论

        尽管卵巢癌被认为是一种免疫原性肿瘤，但目前ICIs的临床应用并未达到预期效果。研究者们提出，通过CD8+ TILs的免疫表型分类，结合遗传数据，可以设计出更合理的治疗方案，并更有效地筛选适合下一代免疫治疗组合的患者。此外，研究还强调了未来临床试验中，采用基于组织的分析来指导采用细胞治疗策略的重要性，并评估新的免疫治疗组合。研究者们呼吁进行更多的合作研究，以促进卵巢癌免疫治疗的研究进展。

        参考文献

        GHISONI E, MOROTTI M, SARIVALASIS A, et al. Immunotherapy for ovarian cancer: towards a tailored immunophenotype-based approach.Nat Rev Clin Oncol. 2024; 21(11): 801-817. DOI:10.1038/s41571-024-00937-4.

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        编辑：赤芍

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