【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】

        导语：这项研究深入探讨了“冷”肿瘤的特征，并提出了将难以治疗的“冷”肿瘤转化为更易受免疫攻击的“热”肿瘤的新策略，为未来的治疗提供了新的方向。

        2024年10约，Signal Transduction and Targeted Therapy发表了题为“Cold and hot tumors: from molecular mechanisms to targeted therapy”的文章，深入探讨了“冷”肿瘤与“热”肿瘤的分子机制，并基于这些机制探讨针对性的治疗方法。系统性地分析了肿瘤免疫微环境的复杂性，还详细讨论了如何通过多种治疗手段将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，以提高免疫疗法的临床效果。通过对免疫检查点抑制剂及其他联合治疗策略的评估，该研究为“冷”肿瘤患者提供了新的治疗希望，并为未来的研究方向和临床应用奠定了基础。

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        研究背景

        免疫疗法的目的是唤醒和维持机体对肿瘤的天然免疫反应。患者由于肿瘤的免疫特性不同，对免疫疗法的反应也不尽相同。因此，提出了“冷”和“热”肿瘤的概念，以描述肿瘤的免疫状态，并预测对免疫检查点阻断(ICB)疗法的反应。这种分类有助于我们克服初次治疗策略的不足。

        肿瘤微环境(TME)的复杂性源于肿瘤细胞与多种因素的相互作用，包括促进和抑制机制。在TME中，CD8+ T细胞在免疫反应中扮演关键角色，执行免疫监视。肿瘤基质和三级淋巴结构等成分不仅支持细胞活动，还显著影响TME的形成。肿瘤细胞和免疫细胞的活动受到表观遗传修饰和先天免疫系统信号通路等内在因素的调节。此外，肿瘤细胞和免疫细胞通过代谢与外部因素相互作用，控制肿瘤的免疫特性。

        肿瘤微环境中的微生物代谢物可以通过血液到达远处的肿瘤部位，激活先天免疫反应或促进肿瘤发展。这些因素共同决定了TME的复杂性和多样性，对免疫疗法的效力产生显著影响。基于此，本研究旨在探讨如何将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，以增强免疫疗法的效果，并改善对传统治疗无反应的患者的生活质量。

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        研究设计

        本研究是一项系统性回顾，通过分析“冷”和“热”肿瘤的免疫特性、影响因素，并广泛讨论了基于这些特性的治疗策略和药物靶点。研究者们详细分析了肿瘤内固有因素、免疫特性、TME和外部因素，这些都是预测肿瘤反应和治疗效果的关键。研究还探讨了如何通过联合其他治疗方式来增强免疫细胞对肿瘤组织的浸润，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。

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        研究结果

        研究结果揭示了“冷”与“热”肿瘤在免疫细胞浸润上的本质区别，其中“热”肿瘤表现出高水平的T细胞浸润、增加的PD-L1表达和较高的肿瘤突变负担(TMB)，这些特征使得它们对免疫检查点抑制剂更为敏感。相反，“冷”肿瘤则显示出免疫细胞浸润不足，缺乏有效的免疫反应。研究强调了TME的复杂性，发现通过调节代谢途径，可以增强免疫细胞对肿瘤的浸润，从而将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。

        通过靶向肿瘤细胞的代谢途径，可以增强免疫反应，提高免疫疗法的效果。研究表明，通过调节肿瘤微环境中的代谢物，可以直接影响免疫细胞的功能和活性，从而增强对肿瘤的免疫反应(图4)。

        此外，研究还发现铁死亡(Ferroptosis)作为一种新型的细胞死亡方式，在肿瘤免疫反应中扮演着重要角色，通过诱导肿瘤细胞发生铁死亡，可以增强肿瘤的免疫原性，提高免疫疗法的效果。

        研究还探讨了化疗与免疫疗法的协同效应，发现化疗药物不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，还可以通过增强肿瘤细胞的免疫原性，提高免疫疗法的效果。特别是与免疫检查点抑制剂联合使用时，可以显著提高肿瘤患者的治疗响应率。同时，研究还指出了将靶向疗法与免疫疗法结合的潜力，通过同时阻断PD-1和CTLA-4，可以显著提高T细胞的活性，增强抗肿瘤免疫反应。此外，研究发现联合使用抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂，可以有效地改善肿瘤微环境，提高免疫疗法的效果。

        这些发现对于肿瘤免疫治疗领域的发展具有重要价值。它们不仅加深了我们对肿瘤免疫微环境的理解，还为开发新的免疫治疗策略提供了重要信息。调节肿瘤微环境，可以将传统的“冷”肿瘤转变为对免疫疗法更敏感的“热”肿瘤，为“冷”肿瘤患者提供了新的治疗希望。同时，研究还为未来的研究和药物开发提供了新的方向，尤其是在免疫代谢调节剂和铁死亡诱导剂的开发上。这些策略的联合应用，为提高肿瘤患者的治疗效果提供了新的可能，标志着肿瘤免疫治疗领域的重大进展。

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        总结讨论

        本研究的结论强调了对“冷”肿瘤进行免疫微环境改造的重要性，并指出了多种潜在的治疗策略。通过联合治疗，不仅可以增强免疫细胞的浸润，还可以提高肿瘤对免疫疗法的敏感性。这些发现为未来“冷”肿瘤的免疫治疗提供了新的方向，也为患者带来了新的希望。尽管如此，如何精确地选择和组合这些治疗方法，以及如何预测和评估治疗效果，仍然是未来研究需要解决的问题。随着对肿瘤免疫微环境的深入了解，个性化的免疫治疗方案有望成为现实。

        参考文献

        WU B, ZHANG B, LI B, et al. JIANG M. COLD AND HOT TUMORS: FROM MOLECULAR MECHANISMS TO TARGETED THERAPY[J].SIGNAL TRANSDUCT TARGET THER. 2024;9(1):274. PUBLISHED 2024 OCT 18. DOI:10.1038/S41392-024-01979-X.

        “ ”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。

        编辑：赤芍

        二审：梨九

        三审：清扬

        排版：半夏