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        导语：在近期召开的2024年ESMO上，研究者报告了HER3-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者经过CDK4/6抑制剂和一线化疗后的疗效与安全性结果。

        在乳腺癌的治疗中，使用内分泌治疗加上CDK4/6抑制剂在激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的晚期乳腺癌患者虽能显著改善临床疗效，但但在疾病进展后有效的治疗选择仍然有限。人表皮生长因子受体-3(HER3)的高表达与预后不良相关，并且在PI3K/AKT/mTOR抑制剂、HER2靶向治疗和内分泌治疗的耐药中扮演关键角色。

        HER3-DXd是一种由抗HER3单克隆抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂通过可裂解的肽链连接而成的抗体药物偶联物。在之前的Ⅰ期和Ⅱ期研究中，HER3-DXd已经在不同亚型的乳腺癌治疗上显示出治疗潜力，并且对于不同HER3表达水平均表现出广泛的疗效。

        2024年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会，于9月13-17日在西班牙·巴塞罗那召开，Barbara Pistilli教授团队报告了Ⅱ期ICARUS-BREAST01研究(英文标题：Efficacy, safety and biomarker analysis of ICARUS-BREAST01: a phase 2 Study of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in patients (pts) with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC) 。摘要号：340O )。是一项针对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的Ⅱ期研究，旨在进一步探索HER3-DXd的疗效和安全性。

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        研究设计

        ICARUS-BREAST01是一项多中心、单臂、Ⅱ期研究(NCT04965766)，纳入了99名患者，均为CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后出现疾病进展，允许之前接受过PI3K/AKT/mTOR抑制剂治疗，但未接受过T-DXd治疗。

        患者接受HER3-DXd 5.6 mg/kg，每3周一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。研究的主要终点是研究者评估的确认客观缓解率(ORR)，次要终点包括缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、临床获益率(CBR)和总生存期(OS)。

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        研究结果

        ICARUS-BREAST01研究结果显示，HER3-DXd治疗的ORR达到了53.5%(95%CI, 43.2%-63.6%)，其中完全缓解(CR)2例(2.0%)，部分缓解(PR)51例(51.5%)。疾病稳定(SD)37例(37.4%)，疾病进展(PD)7例(7.1%)，不可评价(NE)2例(2.0%)。

        临床获益率达62.6%(95%CI, 52.3%-72.1%)。中位缓解持续时间为8.7个月(95%CI, 8.1-12.5)，中位无进展生存期为9.4个月(95%CI, 8.1-13.4)。

        安全性方面，98%的患者经历了任何级别的治疗相关不良事件(TRAEs)发生，其中3级及以上的TRAEs发生在54.5%的患者中。26.3%的患者因TRAEs而中断HER3-DXd治疗，AEs导致20.2%/12.1%的患者剂量减少/停药。7例患者出现了治疗相关的间质性肺病(ILD)。

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        总结讨论

        ICARUS-BREAST01研究的结果令人鼓舞，HER3-DXd在治疗接受了二线(包括CDK4/6抑制剂)及以上治疗后仍有疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，展现出了具有临床意义的活性和可管理的安全性。其客观缓解率达到了53.5%，中位缓解持续时间为8.7个月，中位无进展生存期为9.4个月。此外，HER3-DXd在不同HER3、HER2表达水平的肿瘤中均有观察到疗效。

        尽管研究样本量有限，但探索性生物标志物分析提示肿瘤中HER3-DXd的分布可能有助于确定更好的治疗反应，同时与免疫反应相关的基因上调，尤其是干扰素α和γ在所有队列和应答者中显著富集。HER3-DXd的疗效和安全性探索结果使其成为在CDK4/6抑制剂治疗失败后，对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行更大规模试验的理想候选药物。随着未来更大规模的Ⅲ期研究的开展，我们期待HER3-DXd能够成为改变临床实践的重要治疗手段。

        参考资料

        PISTILLI1 B, PIEROTTI L, LACROIX-TRIKI M, et al. Efficacy, safety and biomarker analysisof ICARUS-BREAST01: a phase 2 Study of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in patients with HR+/HER2- advanced breast cancer. 2024 ESMO. 340O.

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