【CMT&CHTV 文献精粹】

        导语：在结直肠癌治疗中，KRASG12C突变体的出现是一个重要的挑战，在所有结直肠癌病例中占比约为3%至4%，且预后较差。Adagrasib是一种新型的、选择性不可逆KRASG12C抑制剂，因其长半衰期、剂量依赖性药代动力学特性以及对中枢神经系统的渗透能力而展现出治疗潜力。美国食品药品监督管理局(FDA)已加速批准Adagrasib用于治疗至少接受过一种系统治疗的局部晚期或转移性KRASG12C突变非小细胞肺癌成人患者。而针对结直肠癌中KRASG12C抑制后通过EGFR介导的MAPK途径的适应性抗性问题，现有临床前数据表明，双重EGFR/KRASG12C阻断可以减轻KRASG12C突变结直肠癌细胞系的适应性抗性。在KRYSTAL-1试验的I期队列中，与单独使用Adagrasib相比，Adagrasib联合Cetuximab治疗显著提高了临床活性，客观缓解率(ORR)和中位无进展生存期(PFS)均有所提升。基于此类结果，Adagrasib联合Cetuximab已获得FDA的突破性疗法认定，并被NCCN指南推荐为先前治疗过的晚期或转移性KRASG12C突变结直肠癌患者的治疗选择。

        2024年6月，《Cancer Discovery》杂志发表了题为《Efficacy and Safety of Adagrasib plus Cetuximab in Patients with KRASG12CMutated Metastatic Colorectal Cancer》一文，汇总了KRYSTAL-1试验I期和II期队列的数据，并提供了循环肿瘤DNA(ctDNA)作为定义反应和分子抗性生物标志物的探索性证据，为个体化治疗提供了新的视角。

        研究方法

        该研究是一项开放标签、非随机化、多中心、多扩展队列的I/II期临床试验，旨在评估Adagrasib联合Cetuximab在先前接受过治疗的不可切除或转移性KRASG12C突变结直肠癌患者中的安全性和有效性。研究包括I期(32例)和II期(62例)联合队列，患者接受Adagrasib 600 mg每日两次口服，以及Cetuximab静脉注射每周一次(I期)或每两周一次(II期)。

        研究结果

        治疗效果显著提升

        研究发现，Adagrasib联合Cetuximab治疗KRASG12C突变的转移性结直肠癌患者，显示出了显著的治疗效果。具体而言，客观缓解率(ORR)达到了34.0%，这一数据显著高于历史数据和其他单药治疗的结果。此外，疾病控制率(DCR)达85.1%，表明大部分患者在接受联合治疗后疾病得到了有效控制。

        缓解持续时间与生存期延长

        中位缓解持续时间(DOR)为5.8个月，中位无进展生存期(PFS)达到了6.9个月，而中位总生存期(OS)为15.9个月。患者不仅获得了即刻的病理缓解，生存时间也得到了实质性的延长，对于晚期结直肠癌患者来说具有重要意义。

        安全性与耐受性良好

        在安全性方面，尽管所有患者均出现了治疗相关的不良事件(TRAEs)，但大多数为1-2级，且没有患者因不良事件而中断Adagrasib治疗。这一点对于提高患者的生活质量和依从性至关重要。

        个体化治疗的潜力

        探索性分析显示，循环肿瘤DNA(ctDNA)在治疗中的动态变化与患者的治疗缓解密切相关。83%的患者基线ctDNA与组织样本中KRASG12C突变状态一致，且在治疗过程中ctDNA的清除与更好的治疗缓解和总生存期相关。这为基于ctDNA的个体化治疗提供了有力的证据。

        耐药性机制的探索

        研究还对治疗结束后出现的获得性基因组改变进行了分析，发现了多种可能与耐药性相关的基因改变，包括RTK/RAS/MAPK/PI3K/p53通路的变异。这些发现为未来克服耐药性提供了新的研究方向。

        总结讨论

        该研究针对KRASG12C突变结直肠癌的靶向治疗提供了一种新的联合治疗方案，并且通过ctDNA的动态监测为个体化治疗提供了可能。Adagrasib与Cetuximab的联合使用不仅提高了治疗效果，还为耐药性问题提供了新的解决策略，也为未来的临床实践和研究方向提供了重要的参考。

        参考文献：

        Yaeger R, Uboha NV, Pelster MS, et al. Efficacy and Safety of Adagrasib plus Cetuximab in Patients with KRASG12C-Mutated Metastatic Colorectal Cancer[J].Cancer Discov. 2024;14(6):982-993. doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0217

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        三审：碧泉

        排版：半夏