【CMT&CHTV 文献精粹】

        导语：胃癌作为全球范围内的主要健康负担，在胃癌治疗中，化疗与免疫疗法的协同作用及其对肿瘤微环境(TME)的影响尚不完全清楚。特别是，抗程序性细胞死亡蛋白1(anti-PD-1)药物与5-氟尿嘧啶(5-FU)/铂类药物的联合使用已显示出能够改善部分患者的生存率。然而，这种联合疗法的疗效在不同患者中存在显著差异，如何根据患者的TME特征来设计个性化的治疗方案，以及理解其背后的生物学机制对于优化治疗方案尤为重要。

        2024年5月，《Cancer Discovery》杂志发表了题为《Early Immune Remodeling Steers Clinical Response to First-Line Chemoimmunotherapy in Advanced Gastric Cancer》的研究，深入探究化疗和免疫疗法的协同效应。

        研究方法

        该研究是一项前瞻性的单臂II期临床试验，旨在验证5-氟尿嘧啶(5-FU)/铂类化疗对肿瘤微环境的重塑作用，并探索在此基础之上加入Pembrolizumab对晚期胃腺癌患者临床反应的影响。研究共纳入47名未经治疗的晚期胃腺癌患者，通过序贯方式在5-FU/铂类化疗后加入Pembrolizumab，并在治疗的不同阶段对原发肿瘤进行系列活检，以深入分析TME的变化。

        研究结果

        化疗与免疫疗法的协同效应

        该研究揭示了化疗如何通过重塑肿瘤微环境(TME)，为免疫疗法的介入创造条件。在5-FU/铂类化疗后，观察到肿瘤细胞、免疫细胞以及基质细胞之间的相互作用发生了显著变化。特别是在慢进展的患者中，化疗诱导了多细胞中心的形成，这些中心包含了与肿瘤反应性T细胞和M1样巨噬细胞的相互作用。

        免疫细胞亚群的动态变化

        研究中，CD8+ T细胞的浸润在Pembrolizumab治疗后显著增加，特别是在慢进展的患者中。这一结果表明，化疗预处理可能增强了免疫检查点抑制剂的疗效，通过促进免疫细胞的浸润来增强抗肿瘤反应。此外，研究还观察到CD8+ T细胞的不同亚群(包括naïve、memory和exhausted亚群)在治疗后的变化，这为进一步研究免疫细胞亚群在肿瘤免疫疗法中的作用提供了重要信息。

        肿瘤微环境的分子特征

        通过对358,067个单细胞的转录谱分析，研究人员鉴定了化疗和免疫疗法作用下TME中多细胞网络的演变。结果显示，化疗后慢进展患者中观察到的免疫富集环境的重塑，与已知的免疫疗法获益预测因子一致。此外，研究还发现了与快速进展相关的分子特征，如MUC5A和MSLN的表达增加，这些特征可能与治疗抵抗性有关。

        临床反应与TME特征的相关性

        研究结果表明，TME的早期适应性变化对患者的临床反应具有重要影响。具体来说，慢进展患者的TME在化疗后显示出更有利的免疫反应特征，这与更好的临床结果相关。例如，整体响应率(ORR)达到了68%，中位无进展生存期(PFS)为8.2个月，中位总生存期(OS)为18.6个月。这些数据强调了TME特征在预测患者对化疗和免疫疗法反应中的重要性。

        总结讨论

        相较于其他研究，本文的独特价值在于其对TME在化疗和免疫疗法作用下的动态变化进行了深入的分析，揭示了化疗如何为免疫疗法创造有利条件，以及免疫疗法如何进一步增强抗肿瘤反应。此外，研究还发现了与治疗反应相关的特定免疫细胞亚群和基因程序，为未来的个体化治疗提供了潜在的生物标志物。这些发现不仅增进了我们对胃癌治疗机制的理解，也为开发新的组合治疗策略提供了科学依据。

        参考文献：

        An M, Mehta A, Min BH, et al. Early Immune Remodeling Steers Clinical Response to First-Line Chemoimmunotherapy in Advanced Gastric Cancer.Cancer Discov [J]. 2024;14(5):766-785. doi:10.1158/2159-8290.CD-23-0857

        编辑：且行

        二审：清扬

        三审：碧泉

        排版：半夏