【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：隐匿性骨髓瘤(SMM)作为一种无症状的前驱疾病，其向多发性骨髓瘤(MM)的转变并非不可避免，但部分患者存在较高的疾病进展风险。尽管已有基于临床参数的疾病进展风险模型，但这些模型并未充分考虑潜在的基因组结构，后者可能是疾病进展的决定性因素。近年来，随着高通量测序(NGS)技术的发展，对MM前驱条件的基因组特征及其在疾病进展中的作用有了更深入的认识。然而，对于接受积极治疗的高风险SMM(HR SMM)患者的基因组特征及其对治疗抵抗性的影响，尚未有深入的探讨。

2024年4月，Nature旗下期刊《Blood Cancer Journal》发表了一篇题为《The genomic profiling of high-risk smoldering myeloma patients treated with an intensive strategy unveils potential markers of resistance and progression》的研究，针对接受积极治疗策略的HR SMM患者群体，通过全面的基因组分析识别可能与治疗抵抗性和疾病进展相关的标记物，有望为HR SMM患者提供更加个性化的治疗方案。

研究方法

本研究是一项前瞻性、多中心的临床试验，旨在通过基因组学方法对接受强化治疗方案的HR SMM患者的基因组特征进行深入分析，以识别可能的疾病进展和治疗抵抗性标志物。研究共纳入了57名HR和超高风险(UHR)SMM患者，这些患者均在GEM-CESAR临床试验(NCT02415413)中接受了以卡非佐米、来那度胺和地塞米松(KRd)为诱导治疗，随后进行大剂量美法仑和自体移植，以及KRd巩固治疗和有限期的Rd维持治疗。

研究结果

基因组异常的识别与风险关联

通过高通量测序(NGS)和荧光原位杂交(FISH)技术，研究人员发现，DIS3、FAM46C、FGFR3基因突变以及t(4;14)和1q染色体异常在HR SMM患者中显著富集。特别是TRAF3基因突变在UHR SMM患者中特异性富集，并与改善的预后相关。

新的治疗抵抗性预测因子

研究中识别了新的潜在治疗抵抗性预测因子：NRAS基因突变和t(4;14)与FGFR3突变的共存与生物学进展风险增加相关。具体数据显示，NRAS突变患者的5年生化无进展生存期(bPFS)为33.3%，而未携带NRAS突变的患者5年bPFS为73%。此外，FGFR3突变与t(4;14)共存的患者5年bPFS为33.3%，而其他患者的5年bPFS为72.2%。

生存分析揭示独立预后因素

通过Kaplan-Meier方法和Cox回归模型的生存分析，研究揭示了影响bPFS的独立预后因素。多变量Cox回归分析确认了t(4;14)和FGFR3突变共存、年龄和NRAS突变是影响bPFS的独立预后因素。其中，t(4;14)和FGFR3突变共存的患者具有更高的风险，风险比(HR)为6.58，95%置信区间(CI)为1.84至23.47，P值为0.004。年龄每增加1岁，风险增加1.16倍，95% CI为1.04至1.30，P值为0.006。NRAS突变的存在与5.39倍的风险增加相关，95% CI为1.54至18.80，P值为0.008。

总结讨论

本文首次对接受强化治疗方案的HR SMM患者进行了分子特征的全面描述，并在这一特定患者群体中识别出了与不良预后相关的基因组预测因子。这些发现不仅为HR SMM的个体化治疗提供了新的分子标志物，也为未来针对这些标志物的靶向治疗策略的开发提供了理论基础。尽管研究样本量有限，随访时间相对较短，但本研究的发现为高风险SMM的临床管理提供了重要的指导，预示着通过基因组学指导下的精准医疗，可以为患者带来更大的临床获益。

参考文献：

Medina-Herrera A, Vazquez I, Cuenca I, et al. The genomic profiling of high-risk smoldering myeloma patients treated with an intensive strategy unveils potential markers of resistance and progression [J]. Blood Cancer J. 2024;14(1):74. Published 2024 Apr 29. doi:10.1038/s41408-024-01053-3IF: 12.8Q1

编辑：且行

二审：清扬

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排版：半夏