【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：在乳腺癌患者的治疗领域，耐药问题一直是影响患者生存质量的主要因素。《The Lancet Oncology》杂志2024年4月发表的研究成果，为我们带来了突破性的进展。这项│b期临床试验不仅验证了一种全新的联合治疗方案，还为攻克HR+、HER2-晚期乳腺癌治疗的耐药性提供了新策略。

乳腺癌是全球女性最常见的癌症之一，在各种乳腺癌亚型中，激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的晚期乳腺癌占比较大，目前临床上的标准治疗方案为内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂治疗，但耐药的出现往往会阻碍治疗效果，导致疾病的进一步发展。因此，探索新的治疗靶点和药物组合，以克服或延缓或耐药性其发生，成为了HR+、H2️⃣-晚期乳腺癌治疗的重点研究方向。

2024年4月，《The Lancet Oncology》杂志发布的一项名为《Gedatolisib联合Palbociclib和内分泌治疗在HR+、HER2-晚期乳腺癌女性中的研究：一项开放标签、│b期剂量扩展组的研究结果》的临床研究结果，详细阐述了Gedatolisib与Palbociclib和内分泌治疗的联合应用在HR+、HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效，为我们在乳腺癌治疗中寻找新的药物组合策略提供了实用的指导。

研究方法

本研究是一项多中心、开放标签、│b期临床试验，旨在评估Gedatolisib(一种泛PI3K-mTOR抑制剂)联合Palbociclib和内分泌治疗在治疗HR+、HER2-的晚期乳腺癌中的安全性和有效性。研究共纳入103名至少接受过一种治疗方案的女性患者，分为四个治疗组：A组(一线治疗，n=31)，B组(1-2线治疗，n=13)，C组(二线及以上治疗，n=32)和D组(二线及以上治疗，n=27)。Gedatolisib以每周180mg剂量静脉注射，Palbociclib以标准剂量口服，内分泌治疗药物(A组Letrozole，B、C和D组Fulvestrant)按标准剂量和时间表给药。

研究结果

在HR+、HER2-晚期乳腺癌患者中， Gedatolisib联合Palbociclib和内分泌治疗展现出显著的临床意义。其中，在一线治疗的A组中，客观反应率(ORR)高达85.2%，中位无进展生存期(mPFS)达到了48.4个月，这一结果远超现有标准治疗的疗效，为治疗初治患者提供了新的希望。在二线及更高线治疗的患者中，B组的ORR为61.5%，C组为25.0%，而D组为55.6%，表明即便是在多线治疗后的患者中，该联合治疗方案仍能取得较好的疗效。

值得注意的是，研究中观察到的疗效与患者的PIK3CA基因突变状态无关，这与以往针对PIK3CA突变患者的治疗策略形成了鲜明对比。在PIK3CA突变的患者中，ORR达到了100%，而野生型患者的ORR也达到了81%。这一发现表明，Gedatolisib的泛PI3K和mTOR抑制作用可能为不同基因背景的患者提供了更广泛的治疗机会。

在安全性方面，尽管受试者不良事件(AEs)的发生率较高，但大多数为1-2级，且通过标准治疗可有效管理。3-4级AEs主要包括中性粒细胞减少、 炎和皮疹，这些与Palbociclib已知的副作用相一致。研究中仅有9%的患者因AEs中断治疗，表明该治疗方案的耐受性良好。

此外，研究还对不同给药方案进行了探索，发现间歇性给药方案(D组)在二线及更高线治疗的患者中可能具有更好的疗效和安全性。这一发现为未来的临床实践提供了新的给药策略，可能有助于提高患者的依从性和生活质量。

总结

本研究的结果对于HR+、HER2-晚期乳腺癌的治疗具有重要的临床意义。首先，Gedatolisib联合Palbociclib和内分泌治疗的高ORR和PFS为一线和多线治疗后的患者提供了新的治疗选择。其次，该治疗方案的疗效不受PIK3CA基因突变状态的限制，这可能改变未来针对PIK3CA突变患者的治疗策略，使得更多患者能够从PI3K-mTOR通路抑制剂中获益。

安全性方面，尽管3-4级AEs的发生率较高，但通过适当的管理和预防措施，大多数AEs可以得到有效控制，不会影响患者的长期治疗。此外，间歇性给药方案的探索为提高治疗的便利性和患者的生活质量提供了可能。

综上所述，本研究证实了PI3K-mTOR通路在乳腺癌治疗中的重要性，并为未来的个性化治疗策略提供了科学依据。然而，由于研究的局限性，如非随机设计和缺乏对照组，这些结果需要在更大规模的随机对照试验中进一步验证。此外，长期随访数据和生活质量评估也是未来研究的重要方向。

参考文献：

Layman RM, Han HS, Rugo HS, et al. Gedatolisib in combination with palbociclib and endocrine therapy in women with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: results from the dose expansion groups of an open-label, phase 1b study[J].Lancet Oncol. 2024;25(4):474-487. doi:10.1016/S1470-2045(24)00034-2

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