【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：随着全球肺癌负担的不断增加，非吸烟者肺癌(LCINS)日益突出成为了肿瘤学领域的一个重要议题。近期，Nature子刊发表了一篇综述，深入剖析了LCINS的独特分子特征和环境诱因，揭示了其与吸烟相关肺癌截然不同的生物学特性。不仅填补了对非吸烟者肺癌认识的空白，更为未来的预防、诊断和治疗策略提供了新的科学依据。作者通过探讨分子机制和环境因素，为攻克肺癌这一世界级健康难题开辟了新的路径，对推动精准医疗的发展具有里程碑式的意义。

肺癌的发病率与吸烟率的密切关联已被广泛认知。然而，一个不容忽视的现象是，非吸烟者罹患肺癌(LCINS)的比例在全球范围内逐渐上升，尤其在女性和亚洲人群中更为显著。这一趋势挑战了我们对肺癌传统认知的边界，揭示了在肺癌研究领域存在的空白：LCINS的病理机制、风险因素以及治疗策略与吸烟相关肺癌存在显著差异。面对这一新兴疾病，医学界亟需深入研究其特点，以制定更为精准的诊疗方案。2024年2月，Nature Reviews Clinical Oncology发表了一篇题为《Lung cancer in patients who have never smoked — an emerging disease》(《从未吸烟者的肺癌——一种新兴疾病》)的文章，为我们提供了深入理解LCINS的新视角。

鉴于LCINS的复杂性和临床治疗的紧迫性，本综述旨在通过综合分析现有的文献资料，探讨LCINS的流行病学特征、分子机制、环境与遗传因素，以及当前和未来的治疗策略。作者通过系统性文献回顾，搜集了包括临床试验、队列研究、基因组学研究等在内的多类型研究数据，以期为LCINS的临床管理提供科学依据。

非吸烟者与吸烟者肺癌分子特征的显著差异

在探讨非吸烟者肺癌(LCINS)与吸烟相关肺癌在分子层面上存在显著差异，LCINS的分子谱通常显示出较高频率的可靶向肿瘤驱动基因变异，这些变异对于临床治疗决策具有直接影响。特别是，LCINS中的肿瘤往往富含EGFR基因突变和ALK基因重排，这些特征使得患者可能对特定的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)有良好的响应。

EGFR和ALK的可靶向变异

EGFR突变是LCINS中最常见的可靶向变异之一，特别是在东亚女性患者中。这些突变通常发生在EGFR基因的特定外显子上，如19号外显子的缺失和21号外显子的L858R点突变。此外，ALK重排也在LCINS中较为常见，且与吸烟状态无关，这些肿瘤几乎全部为腺癌。除了EGFR和ALK，其他较少见的可靶向变异，如ROS1和RET融合，也在LCINS中被识别出来，为患者提供了更多的治疗选择。

肿瘤突变负荷与免疫治疗

肿瘤突变负荷(TMB)是另一个在LCINS中受到关注的分子特征。与吸烟相关肺癌相比，LCINS通常显示出较低的TMB，这可能与其对免疫检查点抑制剂(ICIs)的反应较低有关。然而，特定的LCINS亚群，如有MET exon 14跳跃突变的肿瘤，可能会表现出较高的PD-L1表达，这可能与对免疫治疗的响应有关。

环境因素对LCINS的影响

在环境因素方面，尽管吸烟是肺癌的主要风险因素，但LCINS的上升表明还有其他环境暴露对肺癌发展有重要影响。二手烟(SHS)被认为可以增加非吸烟者患肺癌的风险，尽管其效应大小相对较小。此外，室内氡气暴露也被认为是导致LCINS的重要环境因素，尤其是在氡气水平较高的地区。职业暴露，包括接触石棉、柴油尾气、焊接烟雾和放射性物质，也与LCINS的风险增加有关。

空气污染与肺癌风险

空气污染，尤其是细颗粒物(PM2.5)的暴露，已被世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)分类为一类致癌物。流行病学研究表明，空气污染与肺癌风险和死亡率之间存在关联，这一风险在吸烟者和非吸烟者中均有体现。此外，室内空气污染，如由于烹饪和取暖产生的烟雾和颗粒物，也与肺癌风险增加有关，特别是在通风不良的住宅中。

总结

在总结LCINS的分子特征和环境因素时，我们面临的一个重要挑战是如何将这些知识转化为临床实践，以改善LCINS的预防、早期诊断和治疗。LCINS的分子异质性要求我们开发更为精准的诊断工具和治疗策略。例如，针对EGFR突变和ALK重排的TKIs已经在临床上显示出显著的疗效，但我们需要进一步研究其他较少见的驱动基因变异，以及它们对治疗响应的影响。

环境因素在LCINS的发病机制中扮演的角色强调了除了吸烟控制外，还需要对其他潜在的致癌因素进行干预。二手烟的控制、氡气的缓解措施、职业暴露的规范以及空气质量的改善都是预防LCINS的重要措施。

作者认为，未来的研究需要集中在以下几个方面：首先，需要更多的研究来阐明LCINS的分子机制，特别是那些尚未充分理解的驱动基因变异;其次，需要开展大规模的前瞻性研究，以确定环境因素对LCINS风险的具体贡献，并探索可能的预防策略;最后，需要开发新的治疗手段，特别是针对那些目前尚无有效治疗选项的分子亚型。

参考文献：

LoPiccolo J, Gusev A, Christiani DC, Jänne PA. Lung cancer in patients who have never smoked - an emerging disease. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Feb;21(2):121-146. doi: 10.1038/s41571-023-00844-0. Epub 2024 Jan 9. PMID: 38195910; PMCID: PMC11014425.

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排版：半夏