急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童中最常见的血液系统恶性肿瘤，其中5%的患儿存在费城染色体(Ph)。与其他ALL类型相比，费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)患儿预后更差，单纯化疗后的长期无事件生存(EFS)率仅为30%。虽然可以通过在接受化疗首次达到完全缓解(CR)后进行造血干细胞移植(HSCT)改善患者预后，但仅有不到一半的患儿存活。

美国儿童肿瘤协作组(COG)和欧洲Ph+ ALL协作组(EsPhALL)自2000年来的三项研究(AALL0031研究、EsPhALL 2004研究及EsPhALL 2010研究)显示，与单纯化疗相比，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼联合强化疗可以显著提高Ph+ ALL患儿的生存率，从而彻底改变了Ph+ ALL的治疗模式。尽管如此，伊马替尼用于Ph+ ALL的治疗仍存在较高的复发风险和治疗相关毒性，因此目前迫切需要优化治疗手段。

达沙替尼是一种第二代TKI，其体外活性是伊马替尼的325倍，中枢神经系统渗透能力较伊马替尼更强，且对多种伊马替尼耐药突变表现出活性。此前进行的COG AALL0622研究显示，在联合相同强化疗方案的基础上，达沙替尼与伊马替尼有效性相似，且安全性良好。

近日，Stephen P Hunger和Andrea Biondi团队在The Lancet Haematology发表了题为Dasatinib with intensive chemotherapy in de novo paediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia (CA180-372/COG AALL1122): a single-arm, multicentre, phase 2 trial的文章。该文章报告了COG和EsPhALL 首次联合开展的一项针对达沙替尼用于治疗Ph+ ALL患儿的研究——CA180-372/COG AALL1122研究的结果。该研究采用了此前EsPhALL 2004/2010研究中所用的强化疗方案，使用的主要化疗药物的累积剂量较AALL0622研究更低。研究结果显示，与伊马替尼联合强化疗相似，达沙替尼联合强化疗用于Ph+ ALL患儿治疗的有效性和安全性良好，为该药用于儿童Ph+ ALL患者治疗的适应症提供了证据支持。

CA180-372/COG AALL1122研究是一项开放标签、多中心、单臂2期临床试验。研究于2012年3月至2014年5月间纳入了来自全球69所中心的109例1~18岁初诊儿童Ph+ ALL患者。患儿在接受诱导治疗后的第15天开始接受达沙替尼联合强化疗治疗，治疗时长共计2年。研究人员在预定时间点对患者的微小残留病(MRD)进行了测量，并根据测量结果将患者分为了高危组(n=19)和标准风险组(n=87)。高危组接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗(由研究者酌情决定是否在allo-HSCT后给予患者为期12个月的达沙替尼治疗;4例患者由于未找到匹配的捐赠者而未接受allo-HSCT)。标准风险组接受达沙替尼联合强化疗治疗(图1)。中位随访时间为67.2个月。

研究显示，在整体患者中，患者3年和5年EFS率分别为65.5%(95% CI 55.5–73.3)和54.6%(95% CI 44.5–63.6)(图2A)，3年和5年总生存(OS)率分别为91.5%(95% CI 84.2–95.5)和81.7%(95% CI 72.8–87.9)(图2B)。

与前述几项研究结果对比显示，相较于单纯化疗，达沙替尼联合强化疗在3年EFS方面具有优效性(49.2% [90% CI 38.0–60.4] vs. 65.5% [57.7–73.7]; P=0.032)。相较于伊马替尼联合强化疗，达沙替尼联合相同的化疗方案在3年EFS方面具有非劣效性，但不具有优效性(59.1% [51.8 to 66.2] vs. 65.5% [90% CI 57.7–73.7]; P=0.27)。不过值得注意的是，与前述针对伊马替尼联合强化疗的EsPhALL 2010研究结果相似，这项研究中亦有不少患者(n=38，占总体36%)在治疗期间出现了复发。

安全性方面，有2例患者因过敏和HSCT后出现的持续骨髓抑制停用了达沙替尼，77例患者(73%)出现了达沙替尼用药暂停，其中21例患者降低了剂量。研究期间未发生达沙替尼治疗相关死亡。此外，在HSCT后继续接受达沙替尼治疗的患者中，未发生3或4级感染相关不良事件。

综上所述，该研究结果显示，达沙替尼联合强化疗用于治疗儿童Ph+ ALL患者的有效性和安全性良好，3年EFS率与既往研究中伊马替尼联合强化疗结果相似，为这部分患者的治疗提供了新的选择。并且，虽然该研究采用的化疗方案剂量较COG AALL0622 研究更低，但仍展示出相似的有效性，提示Ph+ ALL患儿接受TKI联合强化疗治疗时或可降低化疗剂量，从而降低治疗相关毒性。不过，无论是伊马替尼还是达沙替尼，接受TKI联合强化疗的患者仍然面临着较高的复发风险，因此仍需探索更有效的治疗方法。