免疫检查点抑制剂（ICIs）开启了靶向治疗的新时代。各个癌种纷纷进行了免疫治疗的探索。新的免疫治疗方案在一线、二线及后线中均能给患者带来获益。

然而，CTLA-4/PD-1(PD-L1)类单抗药物治疗仅在对免疫治疗敏感的“热肿瘤”中有效。且一大部分患者经过免疫治疗后可能发生耐药。因此，免疫治疗耐药后及免疫治疗不应答患者的治疗方案成为肿瘤领域从业者最为关心的话题之一。

ADC是肿瘤领域热门药物之一，也是免疫治疗耐药后可选择的治疗方案。当前，已有多个ADC类药物获批上市，ADC类药物开启了“靶向化疗”新时代，展现出了显著的有效性和安全性。但靶点异质性，治疗窗口过小，药物疗效不好、“化疗”耐药和靶肿瘤消失，非靶肿瘤增长，可导致ADC药物耐药。

ICI类药物和ADC类药物均有相应的优势和局限性，这促使ICI和ADC类药物联用治疗肿瘤成为必然。2023年北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组年会上，来自百利天恒的朱义博士介绍了肿瘤免疫治疗（IO）后时代新药研发的方向。

图 ICI药物开启免疫治疗新时代

“冷肿瘤”、“热肿瘤”，不同患者免疫治疗疗效大不同

致病机制（本质）决定临床表现（现象），对肿瘤疾病全面深入的认知是发现靶点和药物创新的基础，需要在疾病的致病机制研究中寻找答案。

在免疫治疗中，肿瘤的“冷热”与否似乎很关键。已有研究揭示，充满T细胞的“热”肿瘤对免疫疗法更为敏感，其特点是 T 细胞高浸润、干扰素-γ 信号通路升高、PD-L1表达和高肿瘤突变负担 (TMB：TMB 越高，产生的新抗原可能越多，肿瘤免疫原性也越高)。“冷”肿瘤则相反，没有或者只有很少的免疫细胞。

针对“热肿瘤”和“冷肿瘤”治疗，主要是解决用T细胞有效杀伤肿瘤的问题。ICIs作为常见的肿瘤免疫疗法，可通过抑制免疫检查点活性，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤的效果。

• 在“热”肿瘤中，免疫细胞较为活跃，其内环境也被大量的T细胞所侵袭，当ICIs解除免疫检查点的抑制作用后，T细胞对肿瘤的免疫应答效应再次被启动，活化的T细胞杀伤癌细胞，起到免疫治疗作用。因此，“热肿瘤”往往对ICIs更敏感。
• 但对于“冷肿瘤”来说，免疫细胞很难识别并杀伤，免疫检查点抑制剂也就难以发挥作用。

因此，使“冷肿瘤”变身“热肿瘤”，是提高肿瘤对免疫治疗的响应率，改善治疗效果的策略。其中，有效的策略是将T细胞驱动到冷肿瘤中，“点燃”冷肿瘤以提高ICI的疗效，或增加免疫检查点丰度，促进T细胞的有效地浸润肿瘤，“助”冷肿瘤变热。

免疫联合ADC初现疗效

ICI和ADC类药物联用逐渐在全球形成新的趋势，逐渐展现出令人信服的安全性和有效性。目前，HER2/Nectin-4、Trop-2/LIV-1等多个靶点药物已在胃肠道肿瘤（GC）、尿路上皮癌（UC）、乳腺癌（BC）和非小细胞肺癌（NSCLC）等肿瘤中开展临床治疗探索研究。

• Trop-ION-Lung02研究

Trop-ION-Lung02研究是一项探索靶向Trop-2 ADC联合免疫检查点抑制剂（伴或不伴化疗）治疗晚期NSCLC的Ib期临床研究。

研究纳入了初治、经治的晚期NSCLC患者，其中经治患者既往接受过铂类化疗或免疫治疗。80%的双联治疗队列患者和73%的三联治疗队列患者PD-L1 TPS≤50%。

在本次ASCO年会上更新的数据显示：在总人群中，Dato-DXd双联（Trop-2靶向抗体偶联药物联合帕博利珠单抗）和三联（Trop-2靶向抗体偶联药物联合帕博利珠单抗、铂类化疗）方案治疗的ORR分别为38%和49%；在初治人群中的疗效则更为突出，Dato-DXd双联和三联方案治疗的ORR分别达50%和57%。

这些疗效数据进一步彰显了Dato-DXd联合方案在初治和经治晚期NSCLC患者中的应用潜力。

• Padcev联合帕博利珠单抗

同样的疗效也体现在Padcev（Nectin-4靶向抗体偶联药物）联合帕博利珠单抗上。

相比Padcev药物在二线治疗时ORR仅为40.6%，Padcev联合帕博利珠单抗在一线治疗时，DOR达22.1个月，ORR达68%，这些临床数据进一步明确ICI和ADC类药物联用可提升PFS。当前，Padcev联合帕博利珠单抗正在开展III期临床研究中。

此外，临床研究中发现ADC药物对淋巴细胞毒性，ADC药物和化疗药物对淋巴细胞都有毒性情况下，和PD-1单抗联用时，仍然能激活T细胞，杀伤肿瘤的效应。

图 ICI和ADC药物联用进展情况：帕博利珠单抗（K药）和Padcev研究进展及安全性

双抗已成抗肿瘤药物研发热点

双抗是免疫治疗耐药/不应答的另一治疗对策。

当前，获批上市的CAR-T/CD3 engager（Catumaxomab）类药物，可有效激活T细胞，全身性追踪清除肿瘤，但仅在血液肿瘤中有效。

此外，评估三线及以上治疗的复发、难治的小细胞肺癌（SCLC）临床一期（NCT03319940）研究的靶向DLL3和CD3双特异性抗体（DLL3 x CD3）疗效数据显示，ORR达23%，mOS为13.0个月，仍未见突破性进展，未展现出与现有单用ICI药物或ADC药物或ICI和ADC药物联用的疗效。

图 ICI和ADC药物联用研究现状

近年来，PD-1、PD-L1、CTLA-4等靶点已成为双特异性抗体药物设计的热门靶点。

SI-B001是一款靶向EGFR/HER3的双抗，拟用于NSCLC、结直肠癌、头颈鳞癌、食管鳞癌及其他EGFR基因驱动型肿瘤的治疗。SI-B003是一款靶向PD-(L)1/CTLA-4的双抗。而目前这两款双抗都处于临床I期试验阶段。SI-B001和SI-B003联用，有望实现增强的协同效应，更好的杀伤肿瘤细胞。

图 PD-1 x CTLA-4双抗和EGFR x HER3双抗ADC新药进展

总结

随着ADC类药物和双抗类药物联用拉开了免疫治疗（IO）后时代的帷幕，通过ADC类药物进行靶向化疗，大规模杀伤肿瘤细胞，迅速降低肿瘤负荷，同时，通过免疫治疗双抗（PD-1 x CTLA-4）激活T细胞，全身性追踪清除肿瘤。

未来，“核导弹”（ADC类药物）和“钢铁侠”（双抗类药物）的联用在IO后时代是一个必然的趋势。

本文首发：oncology论坛

作者：sunshine

审校：唐颖