过去的几十年里，肿瘤治疗取得了显著的进展，但人们对于肿瘤治疗的期望也不断提高。
除了手术切除、放射治疗和化学治疗等传统方法的不断改进，研究者们试图通过在此基础上引入新的治疗手段包括靶向治疗、免疫治疗等以提高疗效，以期延长患者的生存时间和改善患者的生活质量，即加法治疗。
但近年来，人们逐渐意识到：Less is more——肿瘤治疗中的加法并不是越多越好。新疗法的引入是否有效？是否会带来严重不良反应？是否会影响患者整体情况从而干扰其他治疗手段的完整进行？
对于局部晚期直肠癌（LARC），传统治疗模式是术前同步放化疗（CRT）或短程术前放疗（SCRT）＋全直肠系膜切除（TME）＋术后辅助化疗。近年来，各项研究证实术前通过CRT/SCRT的治疗可以获得更大程度的肿瘤退缩。那么在此基础上如何通过做减法/加法，“优化术前治疗模式，达到疗效与功能并重”就成为了近年研究的重点。
2023年6月8日的CGOG会议上，来自中山大学肿瘤防治中心的陈功教授结合ASCO2023会议发布的最新进展，带来了几项大型“减法研究”和“加法研究”的最新进展，结合临床实践，与国内同行们分享了 “2023局部进展期结直肠癌的治疗进展”方面的最新观点，指出基于“精细分层+目标导向”制定个体化术前治疗模式将会是未来选择治疗方案的重点依据。
结直肠癌新辅助治疗能否豁免放疗？解读ASCO 3项研究结果
2023年ASCO Plenary Session中作为LBA2汇报的PROSPECT研究为部分符合条件的LARC提供了豁免术前放疗的真实世界数据。
陈功教授强调在解读该研究的主要结论时，必须严格把握该类型研究的排除标准：需要进行经腹会阴直肠联合切除术（APR）、cT4肿瘤、淋巴结转移＞4枚、短径>1cm的患者被排除在该研究人群之外，即入组患者主要为肿瘤位于高位直肠且为低复发风险的LARC患者。
该研究对入组病人进行1：1分组，分别进行术前放化疗/术前FOLFOX新辅助化疗，研究主要终点为无病生存期（DFS）。
目前的研究结果显示：结直肠癌新辅助治疗豁免放疗5年DFS的非劣效性（界值1.29），即豁免放疗后的DFS降低不超过5%。两组局部复发率均非常低，OS无差别。两组接受术后辅助化疗的比例均非常高。但在排便功能、性功能方面，单纯化疗组显示出更高的获益。
该研究为局部进展期LARC术前新辅助治疗中豁免放疗提供了依据。对于cT2N+、cT3N-或cT3N+直肠癌，新辅助FOLFOX治疗先行，根据化疗反应选择性应用术前放疗，应当是安全且合理的方案。
PROSPECT研究/FORWARC研究主要数据对比：OS、DFS及局部复发率
目前，术前单纯新辅助化疗的疗效已在多项研究中得到证实：PROSPECT和FORWARC研究（ASCO #3505）结果显示其OS及PFS差异不大；局部复发率很低（PROSPECT研究达到1.8%，FORWARC约10%）；既往各项研究显示单纯化疗的病理完全缓解（pCR）率普遍在7%-17%，PROSPECT研究中高达22%。
NAIR和PSSR研究是LARC术前新辅助治疗领域另外两项减法研究，目前的研究结果均提示，相比直接手术，术前新辅助化疗可为LARC患者带来更优的生存数据。
NAIR研究（ASCO #3519）的主要终点为3年无复发生存率RFS，比较了LARC患者直接进行TME手术和术前新辅助化疗的疗效。本次公布的研究结果中，虽然还没有出现有统计学意义的差异，但两条曲线已有分离趋势。直接手术组已经显示出较低的RFS（70.9% vs 75.5%），肛门功能也差于术前新辅助治疗组。
PSSR研究则比较了直接手术和术前新辅助放化疗的疗效，目前在局部复发方面已出现明显差异即术前放化疗后行TME手术相比直接行TME手术具有更佳的组获益。
术前单纯化疗对于部分LARC患者而言也许是替代选择，但以下患者则不推荐术前单纯化疗︰
由于目前证据显示单纯化疗的肿瘤退缩是几种模式中最差的，所以当临床需要肿瘤退缩时需谨慎选择单纯化疗。而对于大多数的中高位/复发风险低的LARC，推荐使用化疗先行，退缩不佳者再挽救性CRT的术前新辅助治疗模式，让更多患者能够豁免放疗所带来的副损伤。
TNT治疗重磅出击，全程新辅助保驾护航：ASCO两项研究成果
PRODIGE 23（ASCO LBA3504）刚刚发布了随访7年最终的研究结果。该项研究纳入416例分期相对偏晚的患者（包含cT3、cT4, cN0-cN2），经过6个周期mFOLFIRINOX三药化疗-放疗-TME-化疗的治疗方案，与传统放疗-TME-化疗相比，7年DFS延长5.1% ，而5年DFS延长7.6%。
此外，远处转移、总生存情况均得到改善。这也是人类历史第一次发现术前新辅助放化疗带来的OS差异，TNT治疗方案为患者限制平均生存时间（RMST）带来了4.37的获益，改善患者的pCR率和OS。
第二个全程新辅助治疗TNT研究OPRA（ASCO #3520）与PRODIGE 23不同，将关注重点放在“保肛率”。研究发现放疗先行比化疗先行得到了更高的保肛率。
OPRA研究，对比TNT模式中器官保全的效果，放疗先行（consolidation, CNCT）模式较化疗先行（induction, INCT）模式取得更高的保肛率(OP: 58% vs 43%)
陈功教授点评：
综合上述TNT研究结果，可对LARC患者分组进行不同TNT治疗方案。
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对于低位直肠癌，保肛意愿强烈的患者，建议采用CRT放疗先行的TNT模式以求达到最大程度的局部肿瘤退缩效果；
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对于转移风险高的LARC患者，建议采用新辅助化疗先行，放疗随后巩固，再行TME的TNT模式，以求达到最大程度降低远处转移的风险；
对于其他一般风险LARC患者，建议采用常规术前新辅助CRT/RT，同步TME手术，术后辅助化疗的传统“三明治”模式。
Less or more？结直肠癌围术期治疗方案如何制定？
最后，对于LARC患者术前治疗的优化关键在于对于患者进行精细化分层。首先基于危险度分层，选择直接手术或术前新辅助治疗。
对于微卫星不稳定MSI-H型直肠癌，单纯免疫治疗先行，后续期待能够豁免放化疗乃至手术。接下来根据“疗效”或“功能”的不同治疗目标制定相应的新辅助治疗策略。
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若以“疗效”为目标（近期疗效如pCR、肿瘤退缩；远期疗效如：DFS/DMFS、OS等），可通过在CRT中加入第二个药物、采用TNT模式或者CRT/RT联合免疫治疗进行术前新辅助治疗。
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若以保肛“功能”为目标，则应当选择尽量减少治疗给患者带来功能障碍（排便、排尿、性功能等）的治疗，则需分两种情况。对于基线判断可保肛者，选择性应用单纯化疗，减少放疗毒性（不适于MRF+/ cT4b 肿瘤、低位肿瘤距肛缘<5cm）；对于基线无法保肛者，可于术前通过根治性CRT或TNT，实现不手术或缩小手术范围，增加肿瘤退缩/cCR，最后行W&W或局部切除，从而提高保肛率。
肿瘤治疗不能畏手畏脚，也不可胡乱堆砌。精细分层+目标导向，分析个体病情，充分考虑患者意愿，做好肿瘤治疗加减法，制定个性化治疗策略，才是癌症治疗包括结直肠癌治疗的阳光大道！
陈功 教授
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长
常务理事亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长
2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员
广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员
2019年第三届“国之名医.优秀风范”获得者
CSCO结直肠癌专委会副主任委员、秘书长
CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
欧洲肿瘤学会（ESMO）会员
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