在2023年度的ASCO会议报道中，广东肺癌研究所的吴一龙教授团队公布了一项最新研究：一线 Zorifertinib(AZD3759)与吉非替尼或厄洛替尼治疗EGFR-突变型（EGFRm+）非小细胞肺癌（NSCLC）伴中枢神经系统（CNS）转移的随机3期试验。
肺癌目前仍然是病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占85%以上[1]。中枢神经系统转移是EGFRm+非小细胞肺癌患者的常见转移部位，也是EGFRm+晚期非小细胞肺癌的主要治疗难题，大约30%～60%的患者会在不同阶段出现中枢神经系统转移。晚期患者初诊时约四分之一已存在中枢神经系统转移，约一半的患者在3年病程中会发生中枢神经系统转移。
然而，绝大多数EGFR-TKI药物都为难以通过血脑屏障，颅内的药物浓度非常有限，所以无法有效控制颅内转移病灶。由于缺乏有效疗法，疾病进展快且预后差，治疗选择少，患者生存期短，生活质量较低。
新一代EGFR-TKI药物成功 KO 一代肺癌神药
Zorifertinib是专为治疗伴中枢神经系统转移的EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者设计的新一代EGFR-TKI药物，其具备强效的血脑屏障穿透能力，可以100%透过血脑屏障，在脑脊液、脑组织中可达到与血浆中相近的药物浓度。
本次入选ASCO会议的Ⅲ期研究是首个开放标签、多中心、随机对照试验，旨在对比Zorifertinib与第一代EGFR TKIs治疗EGFRm+ (L858R和/或外显子19Del) NSCLC合并中枢神经系统转移患者的疗效和安全性。
试验共有439名患者参加，所有成年患者以1:1的比例随机接受Zorifertinib (200 mg，BID)或第一代EGFR TKIs(对照组，吉非替尼250 mg/厄洛替尼150 mg，QD)治疗。主要终点是无进展生存期(PFS)。
Zorifertinib组的中位PFS明显优于对照组，疾病进展或死亡风险降低28%（9.6个月[95% CI 8.2-9.7] vs. 6.9个月[95% CI 6.3-8.0]；HR 0.719，95% CI 0.580-0.893；P=0.0024）。客观缓解率（ORR）在佐利替尼组为68.6%，在对照组为58.4%（P=0.027）。佐利替尼组的中位缓解持续时间（DoR）有延长的趋势（8.2个月 vs. 6.8个月；P=0.0997）。总生存期数据尚不成熟。
图2：研究客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）数据
无论是由研究者还是盲态独立中心（BICR）评估，或无论评估标准采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）还是神经肿瘤-脑转移缓解评估标准（RANO-BM），Zorifertinib组的脑转移 PFS、ORR和DoR均优于对照组。
图3：颅内主要终点（PFS）数据
图4：颅内客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）数据
两组之间任何级别治疗相关不良事件(TRAEs)的发生率相似(97.7% vs 94.0%)。其中3级TRAEs发生率分别为65.9% (Zorifertinib)和18.3%(对照组)，主要TRAEs包括皮肤和皮下组织类疾病、胃肠道反应和肝功能异常，并没有出现新的不良安全事件。
吴一龙教授指出，新一代药物Zorifertinib的出现，为脑转移性非小细胞肺癌患者的治疗问题提供了新的可能。
AZD3759 既往I期和II期临床研究显示抗肿瘤疗效佳
Zorifertinib在I期和II期临床研究中均显示出良好的全身和颅内抗肿瘤活性。
I期临床试验BLOOM研究结果证实：颅内ORR可达83%，颅外ORR可达72%。在既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者中，ORR可达到28%，疾病控制率（DCR）可达到78%。
II期TRUMP试验数据：所有患者都有腺癌和脑转移。在200mg剂量组（200mg 一天两次），患者的ORR为80%，中位PFS为15.8个月，DCR为93.3%。
AZD3759-003（EVEEST）是第一项随机、对照、开放标签的跨国研究，专门针对EGFRm+NSCLC和中枢神经系统转移患者未满足的医疗需求而设计；
与第一代EGFR-TKls相比，一线Zorifertinib表现出优越的全身和颅内抗肿瘤疗效，显著延长了整体和颅内PFS；
Zorifertinib对PFS的获益在所有分析的亚组中都是一致的，包括携带EGFR L858R突变的患者和颅内肿瘤负荷较高的患者；
Zorifertinib的安全性符合预期（最常见的是皮疹、腹泻和肝功能异常），可以控制；没有发现新的安全信号；
Zorifertinib为EGFRm+ NSCLC和中枢神经系统转移患者提供了一种新的、经过充分验证的一线选择。
[1] Siwei Zhang, Kexin Sun, Rongshou Zheng et al. Cancer incidence and mortality in China, 2015. Journal of the National Cancer Center 2021;1:2-11
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