本次ASCO大会上，斯坦福大学医学院的Heather A. Wakeleeb报告了KEYNOTE-671研究的IA1中期分析结果，该重磅研究也已同步刊登于《新英格兰医学杂志》。
KEYNOTE-671是一项评估帕博利珠单抗作为非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助/辅助治疗方案的疗效的随机、双盲、III期临床试验（NCT03425643）。这项研究显示，在25.2个月的中位随访时间中，帕博利珠单抗组的24个月无事件生存率（EFS）为62.4%，安慰剂组的这一数据为40.6%。这表明，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗治疗早期肺癌患者疾病进展、复发或死亡风险下降42%（HR 0.58；P<0.001）。
图. KEYNOTE-671研究IA1分析结果发布
此前，帕博利珠单抗已显示出其单药及辅助治疗在早期NSCLC中的疗效，并且已经联合化疗用于转移性疾病，该项研究在术前铂类化疗基础上添加帕博利珠单抗/安慰剂作为新辅助治疗，术后采用帕博利珠单抗/安慰剂作为的辅助治疗，分析了围术期全程免疫治疗对NSCLC的疗效。
KEYNOTE-671研究共纳入了797名患者II期、IIIA期或IIIB期（N2期）可切除性NSCLC患者按照1:1被随机分配至帕博利珠单抗组（397）或安慰剂组（400）。入组患者术前在顺铂+吉西他滨/培美曲塞化疗的基础上，接受4个疗程的帕博利珠单抗（200mg）/安慰剂（均为3周1次），在距第1疗程开始的20周内接受手术。术后4周进行13个疗程的辅助治疗：帕博利珠单抗（200mg）/安慰剂（均为3周1次）。
截至2022年7月29日，中位随访时间为25.2个月。亚组分析分层因素：分期（II期vs.III期）、PD-L1 TPS（<50% vs.≥50%）、组织学（鳞状细胞vs.非鳞状细胞）和地区（东亚vs.非东亚）。2个主要终点：EFS和总生存期（OS）；3个次要终点：mPR（切除组织中肿瘤细胞≤10%）、pCR（ypT0/Tis ypN0）和安全性。
相比使用安慰剂，围术期全程应用帕博利珠单抗显著改善无事件生存率EFS，患者疾病复发、进展或死亡风险降低了42%（HR 0.58，P<0.00001），事件发生率35.0% vs.51.3%。
目前帕博利珠单抗组未达到中位EFS，安慰剂组中位EFS为17个月（95% CI，14.3-22），2年EFS别为62.4%和40.6%。
由于目前仅发生了177个事件，OS未达统计学终点，但两组已出现分离趋势，后续将继续跟进随访数据（事件发生率19.1% vs.25.3%，HR 0.73，P=0.02124）。
帕博利珠单抗组有80.6%的患者接受了手术（R0切除：92%），安慰剂组接受手术比例为75.5%（R0切除：84%）。
帕博利珠单抗组和安慰剂组的mPR率为30.2%和11%（人数120vs.44，差异19.2%,P<0.00001），pCR率为18.1%和4%（人数72vs.16，差异14.2%，P<0.00001）。
图. KEYNOTE-671研究主要病理学缓解数据
无论患者是否达到mPR或pCR，围术期全程的帕博利珠单抗治疗都会显著提高EFS。
图. KEYNOTE-671研究中pCR、mPR亚组的EFS
帕博利珠单抗组中44.9%的患者发生了治疗相关的≥3级不良事件，安慰剂组发生率为37.3%。治疗相关不良事件导致治疗终止发生率分别为12.6%和5.3%，导致死亡的比例分别为1%和0.8%；免疫相关不良事件发生率分别为25.3%和10.5%。
最常见的≥3级不良事件：中性粒细胞计数减少、贫血、白细胞计数减少和血小板计数减少。总体安全性可控。
无论PD-L1表达、病理学类型和肿瘤分期呈现如何结果，帕博利珠单抗±化疗方案均可显著改善EFS。
总之，该项III期研究发现，对于早期可切除的II期、IIIA期和IIIB期（N2期）NSCLC患者，术前帕博利珠单抗+化疗+术后辅助帕博利珠单抗在EFS、pCR和mPR方面提供了具有统计学意义和临床意义的改善，而在OS方面仍需进一步随访分析，且帕博利珠单抗的安全性与预期相符。
该项研究也暗示，在新辅助免疫治疗后使用辅助免疫治疗的围术期全程免疫治疗有望进一步提升治疗效果。
针对非小细胞肺癌，免疫治疗的最佳应用是术前新辅助治疗，还是术后辅助治疗，抑或是本研究中围术期全程的争论一直存在，本次ASCO大会上，来自哈佛医学院的Mark M. Awad教授也带来了他的见解。
近年来PD-(L)1抑制剂迅速发展，2021年至今，阿替利珠单抗辅助治疗（Impower010）、纳武利尤单抗+化疗新辅助治疗（Checkmate-816）、帕博利珠单抗辅助治疗（KeyNote-091）相继获批。过去两个月开启了围术期免疫治疗NSCLC的III期临床试验（AEGEAN and Neotorch），上述KeyNote-671的中期分析也带来了充满希望的结果。
但是免疫治疗用于NSCLC仍存在许多疑问，Mark M. Awad教授针对以下几个方面进行了报告。
目前的临床研究包括了术前新辅助化疗（CheckMate-816）、术后辅助化疗（Impower010，KeyNote-091）、围术期全程免疫治疗（KeyNote-671，AEGEAN，Neotorch，CheckMate-77T，Impower030）三个方面，Mark M. Awad教授分析了这些研究的OS改善情况。
术后免疫辅助治疗vs.安慰剂：中期分析未出现明显OS差异（Impower010，KeyNote-091）；
术前免疫新辅助治疗vs.安慰剂：3年的（Checkmate-816）中期分析显示，术前新辅助治疗得到明显OS获益，但未达统计学终点，需跟进研究。(HR=0.62, P=0.0124)；
围术期免疫治疗vs.安慰剂：KeyNote-671，Neotorch两项研究均显示差别，但未达统计学终点。
目前各项研究的中期结果分析显示，免疫新辅助治疗±辅助治疗在OS受益方面显示出良好的前景。
免疫新辅助治疗是否妨碍患者实施手术呢？几项研究中，均有15-25%的患者未进行手术，但各项研究纳入的患者基线特征差异较大，无法进行进一步的分析。
鉴于现有研究的随机基线特征，很难判断术后继续免疫辅助治疗是否能使患者受益。需要更长的随访时间，帮助判断EFS差异。术后免疫治疗可否省略：NADIM-II研究中，尽管术后仅采用6个月的纳武利尤单抗辅助治疗， 相比术后观察组，仍有显著的PFS获益，尽管术前治疗策略并不一致，但仍然可以认为，在得到患者同意的情况下，术后有理由继续实施免疫辅助治疗。
对于突变患者的最优治疗，现有研究样本较小、结论矛盾，无明确定论。术后选择采用免疫治疗还是针对突变的靶向药如奥希替尼仍然难以决策。
现有研究提示了高PD-L1、高TMB、低非整倍体率、野生型STK11+KEAP1+SMARCA4与更好的NSCLC免疫治疗效果相关，那么这些免疫治疗生物标志可否推广于早期疾病的治疗策略呢？据此讲者提出了根据患者疾病临床、病理、遗传因素整合治疗的建议。
对于少量EGFR/ALK突变的早期NSCLC，是否倾向于优先使用TKIs?
对于KRAS突变的早期NSCLC，是否根据不同突变对于免疫治疗的获益程度优先选择相应疗法？例如：高PD-L1、高TMB、低非整倍体率、高TILs、野生型STK11+KEAP1+SMARCA的早期NSCLC优先免疫治疗，反之则有限KRAS G12C抑制剂治疗。
[1]Wakelee H, Liberman M, Kato T, et al. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer [published online ahead of print, 2023 Jun 3]. N Engl J Med. 2023;10.1056/NEJMoa2302983. doi:10.1056/NEJMoa2302983
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