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免疫+靶向治疗开启晚期/复发性子宫内膜癌的新阶段 | ASCO中国之声

作者：珂柒来源：金宝搏网站登录技巧日期：2023-06-07

导读

子宫内膜癌作为一种女性常见的妇科肿瘤，发病率和死亡率钧在逐年上升，70%为早期，通过手术可治愈；虽然早期5年相对生存率较高，但如果患者就诊时已处于晚期，或初次治疗后出现复发转移，五年生存率不超过25％，另外，复发后的治疗选择十分有限。 2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会在6月2日-6月6日（美国东部时间）于芝加哥盛大召开。由复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科副主任王华英教授牵头的一项关

关键字：子宫内膜癌

子宫内膜癌作为一种女性常见的妇科肿瘤，发病率和死亡率钧在逐年上升，70%为早期，通过手术可治愈；虽然早期5年相对生存率较高，但如果患者就诊时已处于晚期，或初次治疗后出现复发转移，五年生存率不超过25％，另外，复发后的治疗选择十分有限。

2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会在6月2日-6月6日（美国东部时间）于芝加哥盛大召开。由复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科副主任王华英教授牵头的一项关于“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期或复发性子宫内膜癌症患者”(摘要号：5516)的单臂Ⅱ期试验入选口头报告。该研究报告为晚期/复发性子宫内膜癌患者为数不多的治疗方案中添加了浓墨重彩的一笔。

国家卫健委百姓健康电视频道（CHTV）联合金宝搏网站登录技巧特邀王华英教授围绕研究的精华、亮点进行解读。

免疫治疗在晚期/复发性子宫内膜癌患者中疗效佳

本次入选ASCO大会口头报告的研究为一项开放标签、单臂、II期试验，主要探索卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗晚期或复发性子宫内膜癌症患者的抗肿瘤活性及安全性。

研究采用了两阶段设计，对经过至少一次系统治疗后进展的晚期或复发性子宫内膜癌患者，使用卡瑞利珠单抗（200mg，静脉注射，每两周一次）和阿帕替尼（250 mg，口服，每天一次）进行治疗，每四周为一周期，直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。

主要终点是符合实体瘤疗效评估标准（RECIST）1.1版的客观缓解率（ORR）。其他评估的终点是疾病控制率(DCR)、反应时间(RT)、反应持续时间(DOR)、治疗失败时间(TTF)、无进展生存率(PFS)、总生存率(OS)和治疗相关不良事件(TRAEs)。

36名患者（中位年龄：60岁）被纳入研究。数据截止日期至2022年12月31日，中位随访时间为13.9个月。36例患者均可评价疗效，确诊ORR为44.4%（95%CI:27.9%，61.9%），符合疾病控制率为88.9%（95%CI:73.9%，96.9%），其中2例完全缓解(CR)，14例部分缓解(PR)，16例病情稳定(SD)。中位无进展生存期为6.4个月（95%CI：5.2，13.0）。

3级或以上的治疗相关不良事件发生在19名（52.8%）患者中，其中最常见的是γ-谷氨酰转移酶升高（8[22.2%]）、高血糖（4[11.1%]），高血压（4[11.2%]）和直接胆红素升高（4[11.3%]）。6例（16.7%）患者出现反应性皮肤毛细血管内皮细胞增殖，均为1级或2级。未发生与治疗相关的死亡。

基于分子分型的免疫靶向治疗

将填补晚期/复发性子宫内膜癌诊疗空缺

王华英教授表示，子宫内膜癌的分子分型已经广泛应用于临床，与此同时，关于子宫内膜癌的分子分型已于2021年写入了多个诊疗指南中。

传统的子宫内膜癌风险分层（是否高危）和治疗的选择主要依赖于组织病理学检查，由于组织学分型和分级志坚存在交叉重叠，有时并不能完全满足临床对于预测患者预后和精准治疗的需求。而分子分型是从“基因”层面了解肿瘤的发生、发展，更好的反应子宫内膜癌发病机制、指导治疗的选择以及预后的判断。

2015 年欧洲学者基于PORTEC-3 队列的回顾性分析，依据关键分子特征建立了高危子宫内膜癌的简化分型体系，分别是POLE超突变型、错配修复蛋白缺陷型（dMMR型）、TP53突变型和无特异性分子改变型。依靠分子分型可以有效预测患者的预后，并有利于指导患者术后的辅助治疗。

例如，伴有POLE超突变型的早期子宫内膜癌患者，可认为其预后较好，术后可以免于放疗和化疗，而对于TP53突变型的转移性晚期患者，建议积极辅助治疗。

研究显示免疫治疗单药在基于分子标记物指导的子宫内膜癌二线治疗中显示了抗肿瘤活性，然而复发性子宫内膜癌中MSI-H或dMMR型患者约占13％～30％。2021年，FDA基于KEYNOTE-775研究数据，批准帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于接受过全身治疗且不适合根治性手术或放疗的晚期非MSI-H或dMMR的子宫内膜癌患者，为晚期或复发性子宫内膜癌患者提供了新的治疗策略和方向。基于临床前和临床研究数据，卡瑞利珠单抗（抗PD-1抗体）联合阿帕替尼（选择性VEGFR2抑制剂）在多种实体瘤中具有抗肿瘤疗效。因此该研究旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼作为晚期或复发性子宫内膜癌二线或以上治疗的疗效和安全性。

虽然本研究入组时并未根据分子分型和免疫标志物分组，但是在结果的分层分析时加入了相关的研究结果。

免疫检验点抑制剂联合靶向治疗是另一热点方向。目前已有PARP抑制剂联合免疫检验点抑制剂用于治疗晚期、复发子宫内膜癌的临床试验进行（NCT02912572、NCT03572478、NCT03951415等）。基于患者的分子分型及特定分子特征谱建立个性化的免疫靶向治疗方案将是未来的重要研究方向，但仍需要更多的临床研究数据积累及相关机制探索。

免疫治疗+化疗显著改善MSI-H/dMMR患者预后

王华英教授认为，目前，紫杉醇联合卡铂的化疗是晚期和转移性子宫内膜癌患者的一线治疗方案。一旦出现复发，并且复发时间间隔至少6个月以上的患者，推荐化疗为主。

2023年美国妇肿瘤学会（SGO）妇女肿瘤年会上，两项子宫内膜癌领域备受关注的临床III期随机对照研究（RCT）——NRG-GY018和RUBY研究双双公布结果：在传统含铂化疗的基础上，加用PD-1抑制剂作为局部晚期、转移性或复发性子宫内膜癌的一线治疗方案，可较含铂化疗显著改善患者预后！

两项研究结果的正式论文，还同步登上了大名鼎鼎的《新英格兰医学杂志》(NEJM)，标志着免疫+化疗方案将很快成为子宫内膜癌系统性治疗的一线治疗新标准，而且能从治疗中获益的患者，不限于MSI-H/dMMR这类免疫治疗的优势人群。

2023年3月，第54届美国妇科肿瘤协会妇科年会公布了2项重磅研究结果，分别是NRG-GY018和RUBY研究，这2项研究取得的成功，标志着免疫治疗在晚期子宫内膜癌一线联合化疗中迈出了重要的一步。研究结果显示复发转移一线的全人群（不论是否有免疫治疗标志物）钧可从免疫联合化疗中获益，并且在dMMR/MSI-H患者中获得了更显著的生存获益。

小结

2022年我国新发子宫内膜癌患者为81,964例，死亡病例大于1.6万人，现行的子宫内膜癌的治疗规范是以手术为主的综合治疗，晚期复发转移患者一线首选化疗，二线可选化疗或靶向免疫治疗，而本次研究结果和上述研究报道，均为晚期复发子宫内膜癌治疗多了一个治疗选择，且为更进一步延长生存时间带来新的希望。

子宫内膜癌治疗根据患者的病理类型、转移情况以及自身状况等因素往往具有不同的治疗方案，包括标准手术治疗，术后补充放疗、化疗以及激素治疗等。其中化疗药物大多以铂类为基础，但耐药性致使治疗失败率升高。为提高转移性及复发性子宫内膜癌患者的生活质量及生存期，靶向治疗被紧密关注。随着免疫治疗联合靶向治疗的研究不断发展，以及基于分子分型的靶向治疗的提出，转移性及复发性子宫内膜癌的治疗疗效有望得到进一步提升，以求更快实现精准医疗目标。

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