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免疫治疗不良反应处理策略更新！王俊教授解读2023 CSCO指南

作者：韩雪静来源：日期：2023-05-30

导读

免疫治疗是近年来抗肿瘤治疗的重要手段。然而，免疫治疗不良反应可以在全身各种器官发生，且出现时间不一，临床上难以预测和有效管理。新版指南的推出给免疫治疗不良反应的管理提供了规范和方向。 2023年4月21-22日，一年一度的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会在广州召开。来自山东第一医科大学第一附属医院的王俊教授在会议上就《2023 CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》的更新进行

关键字：山东第一医科大学第一附属医院的王俊教授

免疫治疗是近年来抗肿瘤治疗的重要手段。然而，免疫治疗不良反应可以在全身各种器官发生，且出现时间不一，临床上难以预测和有效管理。新版指南的推出给免疫治疗不良反应的管理提供了规范和方向。

2023年4月21-22日，一年一度的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会在广州召开。来自山东第一医科大学第一附属医院的王俊教授在会议上就《2023 CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》的更新进行解读。

国家卫生健康委百姓健康电视频道、 在会后邀请王俊教授对免疫治疗临床应用问题进行解答。

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新增结核患者及其他人群筛查

针对特殊人群的筛查，主要针对既往没有纳入临床试验中的患者人群，例如新增了结核感染肿瘤患者筛查。对既往已确诊的结核患者，不建议行免疫治疗；免疫治疗后确诊的结核患者，要暂停免疫治疗，严格按照相关指南进行抗结核治疗，达到治愈后再考虑是否重启免疫治疗。

除此之外，指南针对其他特殊人群筛查也做了推荐，例如胸腺瘤、儿童和青少年患者、同步应用大剂量糖皮质激素或抗生素患者。

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增加免疫治疗毒性类别管理

皮肤毒性

皮肤毒性的更新聚焦在斑丘疹/皮疹以及大疱性皮炎/SJS/TEN方面，对于斑丘疹/皮疹＞30%体表面积（BSA）的患者，II级以上的治疗推荐中增加了糖皮质激素抵抗时可考虑应用英夫利西单抗、托珠单抗治疗。

反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）

对于RCCEP，指南强调了“4阶梯处理”：

易摩擦部位可用纱布或创可贴保护；如有出血，可采取压迫止血的手法；如果出血难以控制，采取激光和外科处理；对于并发感染者，给予抗感染治疗。

内分泌毒性

I级推荐中强调，如果出现急性严重症状并担心垂体占位效应，可予甲泼尼龙/泼尼松，1-2mg/(kg·d)，症状消失后迅速降至生理替代剂量。

II级推荐中强调，针对继发性肾上腺功能不全或中枢性甲状腺功能减退，应给予皮质类固醇/甲状腺素替代治疗。

肝脏毒性

ICIs相关性肝毒性主要分为肝细胞型、胆管炎型和混合型三种类型。

II级推荐中强调，如麦考酚酯效果仍不佳，应考虑联合免疫抑制治疗，如托珠单抗、他克莫司、硫唑嘌呤、环抱素或抗胸腺细胞球蛋白（ATG )等。

胃肠毒性

即使G1患者，如果患者症状持续较长时间，仍要考虑肠镜检查。

在激素治疗无效的情况下，48-72小时后，可采取英夫利西单抗或维多珠单抗；如果降低至G1，肠镜检查和组织学检查炎症明显消退（可检查类钙卫蛋白），可在继续使用免疫抑制剂的基础上考虑重启免疫治疗。

肺毒性

肺毒性在临床上非常常见，指南更新主要强调了激素抵抗型患者使用托珠单抗或英夫利西单抗的推荐，对三级以上患者有很好的疗效。

神经毒性（部分新增）

周围神经病变强调较低剂量激素的应用；自主神经病变强调更高剂量的冲击性治疗；需要多学科会诊。

血液毒性（部分新增）

血液毒性总体发生率不到1%，鉴别是其难点；最常见的血液毒性包括溶血性贫血和免疫性血小板减少症（ITP）；今年新增了获得性血栓性血小板紫癜（TTP）和溶血性尿毒症综合征（HUG）的管理推荐，强调了多学科会诊，尤其是血液科的参与。

心血管毒性（新增VTE）

免疫治疗相关的心脏毒性相对凶险，约20%-30%致死性毒性事件来源于心脏。心血管毒性不仅仅是心脏损伤，也包括其他心血管毒性。指南强调了“把心脏毒性改为心血管毒性”，同时强调了无症状心肌炎的定义：ICIs用药后MB、CK-MB、CK 超过正常值上限2.5倍，同时肌钙蛋白明显高于基线水平，但无任何心血管症状、ECG 或UCG 改变，并且排除了其他原因导致的酶谱升高。

心脏毒性症状包括心电图改变、心脏彩超改变、以及患者其他症状。 指南建议增加心血管专科/肿瘤心脏病团队会诊 。建议采取主动监测策略监测心脏毒性，包括用药前基线评估和用药后监测。传统路径心肌炎的诊断率仅为0.17%，而采取主动监测策略心肌炎的诊断率达到2.83%。

确诊为重症心肌炎的患者，应尽早接受冲击剂量甲泼尼龙500-1000mg/d，24小时无效需联合其他免疫抑制剂，包括丙种球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、英夫利西单抗、吗替麦考酚酯等。

心脏毒性患者症状的恢复过程，以及肌钙蛋白降低至正常水平需要的时间较长，且激素的使用时间更长；心脏毒性的管理需要更多耐心。

耳毒性（新增）

免疫相关的耳毒性，非常少见，属于神经性耳毒性，需要及时邀请耳鼻喉科专家会诊，定期检查并评估听力动态变化；在排除其他原因导致的听力损伤后，应及时给予糖皮质激素治疗，后期也可考虑应用其他免疫检查点抑制剂。

膀胱毒性（新增）

膀胱毒性，临床上非常少见，实际上是无菌性膀胱炎。患者可能出现尿路刺激症状，可能伴有血尿或排尿进行性困难，推荐泌尿外科会诊，进行尿常规、尿培养以及尿液细胞学检查，主要目的是排除感染性因素以及肿瘤的直接侵犯。

新增毒性症状的早期识别

由于免疫相关的症状和体征往往不具特异性，存在某一irAE对应多个症状，以及多个irAE出现相同症状的情况，因此指南新增加了基于症状的早期识别内容，这对于提升基层人员以及其他学科医务人员的认知及鉴别能力非常重要。

新增重症及难治性毒性的管理

指南新增了重症及难治性毒性的管理，更多的是针对具体脏器组织损伤管理内容的补充。

针对免疫检查点抑制剂的管理还需要更多前瞻性研究，指南也缺乏多学科专家的参与，期待在将来的指南更新过程中能够进行深层次的改进。

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免疫治疗前如何进行基线设定？

在接受国家卫生健康委百姓健康电视频道（CHTV）的采访时，王俊教授提到：“免疫检查点抑制剂相关的毒性难点在于无法预测，因此，在治疗前对患者进行精准筛查和预判至关重要” ，主要包括三个方面：

首先，应对肿瘤患者进行基础检查和检验，例如胸部CT、肝脏的B超、血常规、肝肾功能、电解质等基线检查。

第二，针对免疫治疗的常见不良事件，给予基线检查，例如皮肤查体、甲状腺功能检查、血糖测定等，出现异常情况，才可能怀疑是免疫治疗出现的问题。

第三，针对特殊人群，要做更精准全面的检查，例如患者有心梗以及冠状动脉搭桥的病史，推荐做冠状动脉的基线检查、动态心电图和心脏超声，因为免疫治疗可能造成心肌损伤，也可能造成心包、血管、瓣膜或心脏传导系统损伤。对于免疫性肺炎以及肺癌患者，要评估患者肺纤维化、COPD的严重程度，炎症指标、血气分析等。如果患者肺部炎症比较严重，接受免疫治疗后，病情严重或反复的概率较高。