在过去10年中，抗体偶联药物（ADCs）取得了长足的进展。作为一种通过合理构建的连接子将细胞毒性小分子药物偶联到单克隆抗体上的复合物，ADC药物可以向肿瘤内选择性地输送有效的细胞毒性药物。截至2022年底，全球已有15款ADC药物获批上市，治疗疾病涉及乳腺癌、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈癌、尿路上皮癌等多个领域。ADC药物未来前景如何？又会给乳腺癌患者带来哪些改善？全国肿瘤防治宣传周期间，国家卫健委百姓健康电视频道（CHTV）、
、中国抗癌协会联袂邀请江西省肿瘤医院孙正魁教授，共话乳腺癌领域治疗研究进展。
Q1：ADC药物的问世是乳腺癌抗HER2治疗的里程碑，显著延长了患者的生存期，ADC药物的发展对乳腺癌的治疗格局带来了哪些改变？能否请您分享下ADC药物目前最值得关注的研究有哪些？
孙正魁教授：ADC药物是一类抗体、连接头和细胞毒性药物组成的靶向生物药剂，以单抗为载体，将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞内，发挥抗肿瘤的作用。第一个针对靶向her2基因的药物T-DM1诞生于2013年，由于EMILIA研究的结果获批用于晚期的her2阳性乳腺癌治疗。而后，由于KAITLIN 研究结果，其又获批用于新辅助治疗环境下，残留病灶的早期高危her2阳性乳腺癌患者。以T-DM1为代表的ADC药物的出现，有效改善了晚期her2阳性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和早期乳腺癌患者的无侵袭性疾病生存期（IDFS）。
而当前最为值得关注的，则是新一代的抗her2 ADC药物，也就是DS8201（德曲妥珠单抗，T-DXd）。目前，T-DXd开展的DESTINY-Breast系列研究（以下简称DB系列研究）多达12项，涵盖了HER2+和HER2低表达、早期和晚期治疗的全程管理，其中部分研究已经获得了值得关注的阳性结果。
以DESTINY-Breast01（下简称DB-01）为例，DB-01一项国际多中心、开放标签、2期试验，入组患者为接受过T-DM1治疗的不可切除或转移性HER2+乳腺癌。2020年2月发表于NEJM杂志的结果显示，在既往中位治疗达6线的情况下，184例接受推荐剂量（5.4 mg/kg）治疗的患者中，客观缓解率（ORR）达到60.9%，疾病控制率（DCR）和临床获益率（CBR）分别为97.3%和76.1%，中位持续缓解时间（DOR）和无进展生存期（PFS）分别为14.8个月和16.4个月。因此，基于此数据，FDA正式批准T-DXd用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。
在DB-01基础上所进行的DB-02研究入组患者同样是经过T-DM1治疗的不可切除或转移性HER2+乳腺癌。研究组患者接受标准剂量T-DXd（5.4 mg/kg q3w，n≈400）治疗，对照组则是由研究者选择的当前三线/后线标准疗法大分子单抗或TKI联合化疗（曲妥珠单抗或拉帕替尼＋卡培他滨，n≈200）。并在主要终点PFS和关键次要终点OS上取得了双阳性结果。
最为值得关注的DB-03则开启了与T-DM1的头对头研究，入组患者为经过曲妥珠单抗或一种紫杉类治疗的不可切除或转移性HER2+乳腺癌，且允许经治疗后稳定的脑转移患者，主要终点是BICR评估的PFS，次要终点为OS、BICR和研究者评估的ORR和DOR、研究者评估的PFS。结果显示，患者PFS由6.8个月提升到28.8个月，客观缓解率（ORR）也提高了一倍多，从79.7%提升到34.2%。
可以说，上述研究的结果确实相当令人惊艳。新型ADC药物的治疗会进一步改写her2阳性乳腺癌，并帮助临床患者在PFS和OS等指标上取得突破性改善，为her2阳性乳腺癌患者获得更好转归带来希望。
Q2：去年DESTINY-Breast04试验的3期数据批准德曲妥珠单抗用于治疗不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+，或IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者，是否会对HER2低表达乳腺癌的治疗格局带来影响？
孙正魁教授：DB-04研究为一项开放标签的随机对照3期研究，入组人群为接受过1~2线化疗后HER2低表达的不可切除或转移性乳腺癌患者。在既往的很多研究中，临床一般根据免疫组化（ICH）结果将her2区分为阳性与阴性，但在实际研究中存在her2低表达（也即ICH1+、ICH2+且ISH阴性）的可能，这部分患者占所有患者的45-55%。患者以2:1的比例随机接受T-DXd标准或研究者选择的化疗（TPC）。
最终，DB-04研究证实了新型ADC药物T-DXd在HER2低表达乳腺癌人群中的显著治疗获益：与接受研究者选择的化疗（TPC）患者相比，接受T-DXd治疗的HER2低表达转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著延长。与化疗组相比，在HR阳性人群T-DXd组患者PFS从5.4个月提升到10.1个月，OS从17.5个月提升至23.9个月，且两者均具有统计学意义。在全组人群T-DXd组患者PFS从5.1个月提升到9.9个月，OS从16.8个月提升至23.4个月，且两者均具有统计学意义。
这一结果的出现基本意味着乳腺癌原有二元治疗格局的改写。也即临床治疗中，从当前her2阴性/阳性的区分方式，转变为her2阳性、her2低表达、her2零表达的三层区分。目前国内外多个指南也都跟进了这一区分标准。
Q3：近年来SABCS大会报道的研究数据中也观察到了ADC药物在HER2零表达患者中也有一定疗效，在HER2低表达乳腺癌领域所取得的此次突破是否有可能成为HER2阴性乳腺癌诊疗改变的契机？您觉得ADC药物的发展未来在HER2阴性乳腺癌领域的前景如何？
孙正魁教授：目前我们认为her2阴性患者的ICH水平可以区分为0、1+、2+、3+等不同水平，但实际上一般ICH结果10%以下微弱、不完整的细胞膜染色时，将其归类为her2零表达。以往，对于ICH0与ICH1+之间的界限，临床不太关注。但随着研究结果的不断更新，学界又提出了her2超低表达的概念，即囊括了部分ICH0和部分ICH1+的患者，而在这部分患者中，ADC药物确实呈现了一部分疗效。
目前，DB-06研究在DB-04研究定义人群的基础上，正在进一步探索 HER2低表达的下限。期待这些研究结果能够推动T-DXd在更早线、更广泛人群（如HER2极低表达）中的应用，与此同时，DB-08研究、BEGONIA研究等亦在开展T-DXd不同联合方案的探索，或将为更多HER2低表达乳腺癌患者带来生存希望。相关的结果相当值得期待。
Q4：基于在临床研究或在临床实践中观察到的现象，您认为乳腺癌ADC药物的未来研究方向和发展前景还有哪些？
孙正魁教授：除了DB-04在her2阴性乳腺癌在临床研究中所取得的进展，目前针对其他靶点的ADC在三阴性乳腺癌患者（TNBC）患者的治疗已经取得了一些突破。如针对Trop-2的靶点的ADC药物，戈沙妥珠在TNBC患者中也取得了不错的效果，并取得了国内外指南的部分推荐。因此，ADC药物在这部分患者临床管理中的效果还是值得关注的。
而近期研究突破给我们带来的最大启示，在her2靶点这个领域，乳腺癌的管理还是存在较大拓展空间，未来我们能否在更多节点更早线数启动her2靶点ADC药物的治疗，是值得思考的。
目前DB-09研究已经在探索T-DXd单药、T-DXd＋帕妥珠单抗或THP标准治疗三种方案作为一线治疗在患者中的效果，而如果DB09研究获得成功，或将为HER2阳性晚期乳腺癌树立新的一线治疗标准。此外，随着T-DXd在晚期乳腺癌患者中疗效逐步得到认可，其治疗线数也开始朝向前线发展。同样以DB系列研究为例，DB-11研究和DB-05研究已经在分别探索T-DXd在早期乳腺癌新辅助以及辅助治疗领域的应用价值。
所以ADC药物在乳腺癌治疗领域的前景还是值得期待的，包括以T-DXd为代表的新一代ADC药物可能会在一线治疗、辅助治疗和新辅助治疗中的应用，以及以戈沙妥珠为代表Trop-2靶点的ADC药物在TNBC中的应用都有着相对较为明朗的前景。而随着her2靶点ADC药物在her2低表达乳腺癌患者诊疗的中价值被发现，这部分患者或许也会迎来新的治疗选择。
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会江西分会 主任委员
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