摘要

美沙酮是世界卫生组织 (WHO) 癌痛三阶梯治疗中的第三阶梯强阿片药物，具有独特的镇痛效果，但在国内相关领域美沙酮并未得到充分应用。

为了指导美沙酮在中国慢性癌痛病人中的临床应用，中国麻醉药品协会组织国内相关领域专家撰写盐酸美沙酮片剂用于慢性癌症疼痛治疗中国专家共识(简称《共识》)。

本文对《共识》中的重点内容进行解读，旨在加深医护人员对《共识》的认识，促进美沙酮规范应用于慢性癌痛的镇痛治疗。

美沙酮 (methadone) 是世界卫生组织 (WHO) 癌痛三阶梯治疗中的第三阶梯强阿片药物之一，对于复杂的慢性疼痛具有独特镇痛效果，2017 年被列入 WHO 基本药品目录用于癌痛治疗。

目前，国内美沙酮口服液主要作为替代物用于戒毒的维持治疗，在癌痛治疗上未能得到充分应用。因此，中国麻醉药品协会撰写了《盐酸美沙酮片剂用于慢性癌症疼痛治疗中国专家共识》(以下简称“共识”)，对美沙酮的药理学特性、药物不良反应、适用人群、和其他阿片药物的转换方法作了论述，并提出推荐意见，现解读如下。

一、盐酸美沙酮片的临床应用

1 盐酸美沙酮片的使用人群

共识指出，盐酸美沙酮片主要用于中、重度慢性癌痛的镇痛治疗且有口服药物能力者。与吗啡不同，美沙酮的镇痛作用可能和 NMDA 受体拮抗、以及抑制 5-羟色胺 (5-HT) 及去甲肾上腺素 (NE) 再摄取相关，此两者与疼痛信号传导、脊髓神经元可塑性等有关。

虽然美沙酮治疗神经性疼痛的Cochrane 综述 显示，关于其疗效和安全性的证据质量低，但当难治性癌痛的镇痛不足和/或不良反应不耐受时，40%～80% 的病人通过阿片类药物轮换为美沙酮能成功改善镇痛、提高病人满意度，故共识推荐美沙酮可用于治疗顽固的癌性神经病理性疼痛、复杂的慢性疼痛综合征。

有研究显示，对于难治性癌痛病人将阿片药物轮换为美沙酮后平均疼痛评分下降 50%，轮换前的常见阿片药物不良反应如口干、嗜睡、便秘明显减轻。且因药物费用较低，美沙酮较其他强阿片药物更具有药物经济学优势，多达 71% 病人在比较转换前后 2 种药物后均倾向于继续使用美沙酮治疗。

有学者对其他阿片药物治疗效果不佳的骨癌痛病人转换为美沙酮后 53.2% 的病人疼痛减轻 50% 以上，并且爆发痛次数减少，病人生活质量明显改善。故共识推荐盐酸美沙酮片剂可用于对吗啡或其他阿片药物镇痛效果欠佳或不良反应较大不能耐受的慢性癌痛。

2 盐酸美沙酮片的使用禁忌

共识将“阻塞性或中枢性睡眠-呼吸暂停综合征”列入美沙酮使用绝对禁忌。美沙酮剂量与睡眠-呼吸暂停综合征之间的相关性并不明确，但有报道长期服用美沙酮者约 30% 出现中枢性睡眠-呼吸暂停，如果合并使用抗抑郁药或苯二氮䓬类药物，或酒精摄入者更甚。

对于睡眠紊乱者，长期使用美沙酮和呼吸暂停低通气指数直接相关，因此阻塞性或中枢性睡眠-呼吸暂停综合征病人应避免使用美沙酮。

共识将“药物滥用者(如麻黄碱、海洛因、可卡因、阿片等)”列入美沙酮使用相对禁忌。尽管美沙酮可用于治疗癌痛和成瘾，但用药频率、剂量上完全不同，从美沙酮的替代治疗转向癌痛的镇痛治疗是一个相当复杂的过程。

当美沙酮用于替代治疗时 24～36 小时内给药 1 次即可阻断滥用者阿片类药物的渴求，但用于镇痛时需要每天给药 2 次或3次以缓解疼痛(美沙酮口服1次镇痛持续时间6～12小时)。

对药物滥用者，早期心理干预以及非阿片药物的镇痛治疗十分重要。

药物滥用史的癌痛病人对阿片药物的耐受性增加，对疼痛反应更为敏感，还伴有不同程度的心理问题、行为问题，评估和治疗更为复杂，且所需阿片药物剂量较无滥用史者更大，在镇痛不足和滥用之间判断常有冲突，药物不良反应发生率也更高。

如果在使用美沙酮同时具有滥用海洛因的行为，除呼吸抑制外，还可能导致QTc 间期延长，出现严重的心律失常。因此药物滥用者合并癌痛需要使用美沙酮治疗时必须咨询具有美沙酮使用经验的医师进行全面评估、共同管理。

共识将“从未使用过美沙酮的临终期癌痛病人”列入美沙酮使用相对禁忌。对于临终期的癌痛病人，美沙酮证据质量非常低。

临终期病人多处于恶病质状态，器官功能差，合并症多，而美沙酮的药物半衰期较长，容易因药物代谢延长导致不良反应加剧，镇静、谵妄、呼吸抑制发生率增加，故对于从未使用过美沙酮的临终期癌痛病人应谨慎选择。

如确实需使用美沙酮，推荐采用低剂量，缓滴定的模式，Chalker 等研究显示，在居家临终关怀病人中使用低剂量美沙酮(不超过每日 5 mg)安全性良好，疼痛控制满意。

3 美沙酮和其他阿片类药物的剂量转换

共识按每日等效口服吗啡剂量 (oral morphine equivalent daily dose, OMEDD) 是否超过 300 mg 对其他阿片药物轮换为盐酸美沙酮片的不同策略作了推荐。

阿片类镇痛药轮换目的在于优化镇痛效果，减轻不良反应。美沙酮的药代动力学个体差异很大，很难设计临床研究和其他阿片药物比较滴定方法，因此和其他阿片药物的剂量转换至今没有形成“金标准”。

表 1 中列举了目前临床实践中几种常用的美沙酮转换策略，但普遍缺乏高质量的临床研究证据，其困难主要在于所需阿片剂量较大的病人美沙酮转换需要高度个体化滴定的方法。

表 1 临床实践中常用的美沙酮转换策略及其特点

20 多年来，文献报道了多种美沙酮的转换比率数据。1996 年 Bruera 提出建议 OMEDD < 1000 mg者使用 10:1 的美沙酮转换比率。Ayonride, Morley和 Makin 的 方 法， 以 及 Plonk 方程对 OMEDD < 1200 mg 者均具备可行性尤其初始 OMEDD 1000 mg以内的病人，几种方法计算所得结果类似。但对于初始 OMEDD > 1200 mg 者何种转换方法最为安全依然缺少证据。

2019 年美国国立综合癌症网络 (NCCN)成人癌痛指南采用《美国临终关怀和姑息治疗美沙酮安全使用专家共识白皮书》所推荐的美沙酮转换方法，也就是共识中推荐的“NCCN 成人癌痛指南推荐的口服吗啡-口服美沙酮转换比率”，此策略重在放缓转换节奏，突出转换中的安全性。

同时，NCCN 成人癌痛指南也指出“对于有经验的医师可以采取更为积极的滴定方法”，因为对于临床所需阿片类药物剂量较大的病人，这种转换方法极可能导致转换初期美沙酮剂量偏低，镇痛不足，病人 2～3 周内无法达到疼痛缓解稳定状态。

因此，共识推荐对于 OMEDD ≥每日 300 mg 者使用 3 天转换法 (3DS) 或者按需转换法 (AL)，从现有经验中总结，这两种方法安全性好，转换成功率高，适用于阿片药物剂量较大的癌痛病人。

结合临床实践以及文献证据级别，共识所推荐的 3 种转换方法，总体转换策略我们将其概括为：起量低，慢慢加。

对于需要从芬太尼透皮贴剂轮换为口服盐酸美沙酮片的病人，需要考虑到芬太尼贴剂的吸收特点：贴剂离开皮肤后芬太尼在 12～24小时内仍将继续被皮肤吸收进入血液循环，我们认为此时按需转换法更为适用。

在转换过程中经初始剂量后可以根据病人耐受情况以及不良反应情况灵活调整，必要时延长滴定、转换时间。无论哪种方法，在使用美沙酮的第 1 周需要密切观察镇痛效应以及不良反应，药物剂量达到平稳一般需要3～7天，个别长达 25 天。

4 特殊人群的美沙酮应用

癌痛病人中伴有肝、肾功能不全者不在少数，可能为肿瘤侵犯引起，也可能为基础疾病或相关治疗所致。肝、肾功能不全影响药物的药代动力学，导致美沙酮的镇痛效果和不良反应产生变化。

(1)肝功能不全的癌痛病人：共识根据 ChildPugh 改良分级法对轻、中、重度肝损伤时美沙酮的剂量调整作了推荐。

恶性肿瘤病人中，合并病毒性肝炎后的肝硬化或者出现药物性肝损伤是常见的肝功能损害原因，肝功能的变化将影响阿片药物在肝脏的代谢以及药物半衰期变化。

美沙酮的蛋白结合率较高 (60%～90%)，主要是与 α-1 酸性糖蛋白结合，在慢性肝病病人中 α-1 酸性糖蛋白减少可能影响美沙酮的体内分布和游离药物的血清浓度，导致美沙酮剂量差异加大。

其次，美沙酮代谢需要肝酶参与，主要是 CYP3A4、CYP2B6 ，严重肝功能不全时由于肝酶大幅度减少将导致药物清除率降低。

由此可见，虽然美沙酮代谢产物无活性，慢性肝病也基本不影响口服美沙酮的生物利用度，但肝功能失代偿时药代动力学发生改变，故须对于已使用者应减量、需增加剂量者延长滴定时间，一旦出现急/慢性肝衰竭时应禁用。

(2)肾功能不全的癌痛病人：共识指出，美沙酮代谢产物无活性，较之吗啡对肾功能要求更低，是可用于肾功能不全病人的强阿片药物，在轻中度肾功能不全中可以不调整剂量，但如伴有心脏 QTc间期延长者需考虑轮换为其他阿片药物。

对于已出现肾衰竭、需要接受透析治疗的癌痛病人，共识推荐需将美沙酮剂量降低为肾功能正常时的 75%，建议尽量在有经验的医师指导下使用。

理想的镇痛药其药代动力学应尽量不受肾功能衰竭的影响，并且药物不易通过透析去除，否则由于药物积聚，透析前会出现药物毒性，透析期间或透析后会出现反弹性疼痛。美沙酮药物血液透析清除率低于 15%，临床经验证明用于需要透析的癌痛病人是有效的。

二、药物的不良反应

共识推荐美沙酮禁用于基线状态下 QTc 间期超出 470 ms(女性)/500 ms(男性)者，以及开始服用美沙酮前病人必须进行心电图检查。美沙酮的药物不良反应中最特别、最具争议性的是对心脏 QTc间期的影响。

QTc 间期代表心率校正的 QT 间期，反映心室去极化和复极时间，QTc 延长可导致尖端扭转型室性心动过速，这是一种潜在的致命性室性心律失常。

目前公认美沙酮和 QTc 间期延长之间存在因果关系，但其临床意义尚无定论。Bart 等的研究显示长期服用美沙酮者平均 QTc 间期确实大于不服用美沙酮的受试者(分别为 436 ms 和 423 ms)，但研究中服用美沙酮组心脏事件很少发生，心脏猝死率低于一般人群，故研究者认为美沙酮以非临床显著的剂量相关方式延长了 QTc 间期。

Reddy 等对使用美沙酮的癌痛病人进行评估后发现，当美沙酮剂量低于每日 100 mg 时，晚期癌症病人很少出现伴发临床事件的 QTc 延长。因此，美沙酮与尖端扭转型室性心动过速之间的关联度更倾向于相对高剂量的美沙酮(>每日100 mg)。

有回顾性病例研究显示，出现尖端扭转型室性心动过速的病人美沙酮平均剂量为每日 397 mg，平均 QTc 间期为 615 ms，并且这些病人往往伴有一些危险因素。

除美沙酮以外 QTc间期延长的危险因素 还包括药物治疗(如部分抗抑郁药和抗心律失常药、抗真菌药等)、电解质紊乱(低钾血症、低镁血症和低钙血症)、结构性心脏病、心动过缓、女性、高龄和遗传因素等。

恶性肿瘤病人往往伴有其他疾病，至晚期病情更为复杂，QTc 间期延长在其他药物不良反应中也多有出现，故对于心电图监测频率目前无法形成共识，但对于正在使用美沙酮的病人应注意监测。

对于长期使用美沙酮者，28%～33% 的病人或出现无症状的 QTc 延长，这不构成停药的理由。但如监测中发现 QTc 达到或超过 500 ms，或较自身基线状态增加超过 60 ms，或伴有临床症状(如胸闷、心悸)则必须停药。

基于美沙酮对慢性癌痛治疗的重要性，潜在的风险不应成为局限用药的理由，故共识推荐需要将阿片类药物转换为美沙酮的病人(尤其高剂量阿片类药物者)应住院转换，以便监测不良反应。

三、药物的相互作用

具有尖端扭转型室性心动过速风险的药物除美沙酮以外，还包括氟哌啶醇、阿米替林、多塞平、环丙沙星和左氧氟沙星等，和美沙酮一起使用构成药效学上的药物相互作用，随使用时间累积导致心律失常风险增加。

同样，苯二氮䓬类、巴比妥等药物和美沙酮一起使用因为药物相互作用可能增加镇静和呼吸抑制的风险。

药物的相互作用和美沙酮需经肝酶广泛代谢相关，涉及 CYP3A4、CYP2B6等，并且酶基因表达的多态性、个体差异均可能造成药代动力学和药效学上的差异，因此共识推荐使用美沙酮之前须明确病人正在使用的其他药物。至于是否停美沙酮或减少其他药物的剂量主要在于权衡现阶段病人治疗的风险和收益。

综上所述，《共识》为盐酸美沙酮片剂用于慢性癌痛的镇痛治疗提供了具有实战意义的论述和推荐，为不断丰富我国慢性癌痛的治疗提供了参考依据。通过临床实践中中国经验的逐步积累，今后的修订中共识将继续完善。

参考文献

龚黎燕、金 毅.盐酸美沙酮片剂用于慢性癌症疼痛治疗中国专家共识解读[J].中国疼痛医学杂志. 2023,29(4):244-248.