2023年4月21—22日，一年一度的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会在广州召开。金宝搏网站登录技巧
对大会内容进行了全程报道，本次我们邀请到中山大学肿瘤防治中心陈功教授为我们分享结直肠癌的外科治疗的更新内容。
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基于MMR/MSI状态制定M0结直肠癌
术前新辅助治疗策略
一、cT4b结肠癌
更新：
基于KEYNOTE-177、FOCULM等研究结果，2021年版CSCO指南提出对于局部分期cT4b MSI-H/dMMR结肠癌患者可以考虑新辅助免疫治疗，这一建议相交NCCN指南提前了一年左右。
在2023版指南当中，对于这一问题进行了再度细化，正式将新辅助免疫肿瘤（IO）治疗将其放入外科手术治疗推荐表格的二级推荐部分。
证据来源：
这一改动主要源于2022年多项免疫治疗研究结果，其中最值得关注的研究成果是NICHE-2研究。NICHE-2研究是一项研究者发起的非随机、多中心研究，旨在评估纳武利尤单抗（nivolumab）联合伊匹木单抗（ipilimuma）作为新辅助治疗在局晚期结肠癌患者中的疗效和安全性。在去年ESMO大会上，NICHE-2研究汇报了局部晚期dMMR结肠癌患者的新辅助免疫治疗NICHE-2研究的安全性以及病理学缓解数据。
研究共入组120例患者，意向性分析（ITT）人群112例，符合方案（PP）人群107例。基线特征数据显示，患者中位年龄为60岁，87%的患者确认为III期，其中74%的患者为高危III期。值得注意的是，放射学评估显示，有63%的患者为T4a或T4b，48%的患者为高危（T4和N2）。
研究纳入既往未经治疗的非转移性dMMR结肠腺癌患者，入组后的第1天接受1剂纳武利尤单抗（3 mg/kg）+伊匹木单抗（1 mg/kg）治疗，第15天接受1剂纳武利尤单抗（3 mg/kg）治疗，并在治疗开始6周内接受手术。
研究有两个主要终点，第一个是安全性和可行性，第二个是3年无病生存（DFS）率，次要终点包括：术后标本的主要病理缓解（MPR）率和pCR率等。其他探索性终点包括ctDNA动力学和转化研究。
研究结果显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗dMMR结肠癌患者表现出优异的疗效，MPR率为95%，pCR率为67%，且免疫治疗耐受性良好，3-4级免疫相关不良事件发生率仅为4%。
陈功教授：通过基因分型来对结直肠癌新辅助免疫治疗提供指导，是今年CSCO结直肠癌诊疗指南更新中，对于临床治疗开展影响最大的部分之一。免疫治疗在MSI-H/dMMR结直肠癌患者当中的疗效得到验证后，或将有效改变结直肠癌诊疗的格局。目前，指南建议对于部分有术前新辅助治疗计划的患者，首先进行相关分子标志物的检测，以筛查选取符合条件的患者。对此类患者依照推荐方案进行管理，患者会获得免于放化疗等甚至手术治疗的可能。
其中，对于存在功能保留需求的患者，这一更新的价值尤为重要。以低位结直肠癌患者为例，既往外科治疗中难以实现患者的肛门保留。即便采取放化疗等手段实现肛门保留，也难免带来生育功能、卵巢功能丧失的相关问。而当前指南更新所提及的，基于基因型的免疫治疗策略在新辅助治疗领域的应用，为避免上述情况提供了可能，患者有机会在免于功能丧失的前提下，实现肿瘤的治愈。这一变更目前已经取得了全球各地区顶尖指南的共识，也符合全球学界的观点变化。
MSI-H 早期直肠癌 II 级推荐有保肛意愿增加 IO 推荐的注释：对于 dMMR/MSI-H 的患者，可考虑根据 MSKCC 局部进展期直肠癌免疫治疗临床研究的结果外推，经 MDT 讨论后可考虑先行免疫检查点抑制剂治疗，然后评估是否手术和手术方案。
进展期结直肠癌以 MMR/MS 状态进行分层，增加注释：对于 dMMR 患者，可考虑新辅助免疫治疗；对于 pMMR LARC 增加多个小样本研究显示联合 IO 可提高 pCR 的注释。
这一更新的主要依据，来源于2022年ASCO于NEJM联合发布的一项PD-1抗体新辅助治疗局部晚期、错配修复基因缺失（dMMR）直肠癌II期临床试验结果。该研究是拟纳入30例dMMR的II-Ⅲ期的直肠癌患者，计划将PD-1抗体多塔利单抗（dostarlimab）单药治疗（每三周1次，持续6个月）用于dMMR II-III期直肠腺癌患者，然后接受标准的同步放化疗和手术。完成dostarlimab治疗后达到临床完全缓解的患者不再接受化放疗和手术。
主要终点：（1）完成dostarlimab免疫治疗后12个月时持续临床完全缓解率（cCR）或完成dostarlimab免疫治疗（接受或不接受放化疗）后病理学完全缓解率（pCR），（2）接受dostarlimab新辅助治疗（接受或不接受化放疗）后总体缓解（ORR）。
截至ASCO年会数据总共18例患者入组，其中前14例患者（包括NEJM投稿的12例）完成了6个月的全程dostarlimab免疫新辅助治疗，中位随访12个月。这14位患者均接受了直肠指检、直肠磁共振、PET-CT及肠镜活检评估，结果显示所有患者全部获得cCR。无患者接受放化疗或手术治疗，随访期间（6～25个月）无进展或复发病例报告。没有3级或3级以上不良事件的报道。
另一项研究数据则是2023年3月1日，中山大学徐瑞华教授、王峰教授及陈功教授共同通讯在 Lancet 子刊 Gastroentrology & Hepatology（IF=45）在线发表题为Neoadjuvant PD-1 blockade with sintilimab in mismatch-repair deficient, locally advanced rectal cancer: an open-label, single-centre phase 2 study 的研究论文，该研究报道了信迪利单抗用于错配修复缺陷的局部晚期直肠癌新辅助治疗的Ⅱ期临床研究。
该研究共有17例患者入选，并接受了至少1剂信迪利单抗。1例患者被排除在疗效分析之外，因为他们在第一个信迪利单抗周期后失去了随访。其余16例患者中，6例接受手术治疗，其中3例病理完全缓解。另有9例患者临床完全缓解，选择观察等待策略。1例患者出现严重不良事件并停止治疗；该患者没有完全的临床反应，拒绝接受手术。12例患者完全缓解。3例接受手术但没有病理完全缓解的患者中，有1例在最初4个周期的信迪利单抗治疗后显示肿瘤体积增加（此时他们接受了手术）；该患者被认为对免疫检查点抑制剂有原发性耐药。中位随访17.2个月后，所有患者均存活，无患者复发。只有1例（6%）患者出现3~4级不良事件，被认为是严重不良事件。
陈功教授：当前早期直肠癌/结肠癌的新辅助治疗策略应当进行较为重大的调整，新辅助治疗应当基于MMR/MSI状态开展。目前，NCCN指南也已经全面基于MMR/MSI状态进行相关的推荐治疗。
切缘不保证、手术创伤大的局晚结肠癌（T4b）建议新辅助治疗；
所有计划做新辅助的结直肠癌患者均应治疗前明确MMR/MSI状态；
MSI-H LACRC，免疫治疗提供了最佳疗效及非手术治疗策略。
微小残留病灶/分子残留病灶（MRD）的定义是：在没有疾病影像学证据的情况下，在手术切除（或其他根治性治疗）后肿瘤的存在证据。ctDNA检测未来可能成为MRD是否能够完全清零的新标准。
2022版CSCO指南首次提出可使用ctDNA检测MRD：“近期有研究显示，动态ctDNA监测有助于提前预警术后复发转移，但其是否应该被常规用于术后随访并指导治疗仍存在争议。”
23版指南“病理诊断原则”部分，新指南则增加了注释“s”，描述ctDNA检测MRD的价值，重点介绍技术方法优缺点。
术后辅助化疗则增加注释“i”，指出术后辅助化疗可能需要参考MRD结果制定方案。
上述更新的主要证据来源于2022 年 ASCO 上来自澳大利亚的 DYNAMIC 研究，这是首个基于 ctDNA（MRD）结果给予个性化治疗方案的随机对照研究，该研究是一项 2 期、多中心、随机对照试验。患者以 2∶1 的比例被随机分组，一组患者根据 ctDNA 结果接受治疗，即 ctDNA 指导管理组；另一组患者进行标准治疗，即标准管理组。
首个基于 ctDNA（MRD）结果给予个性化治疗方案的随机对照研究，该研究是一项 2 期、多中心、随机对照试验。患者以 2∶1 的比例被随机分组，一组患者根据 ctDNA 结果接受治疗，即 ctDNA 指导管理组；另一组患者进行标准治疗，即标准管理组。这提示，辅助化疗可能在一个明确的Ⅱ期结肠癌患者亚组（即术后可检测到 ctDNA 的患者）中有生存获益。与标准治疗相比，仅对 ctDNA 可检测到的患者进行治疗可降低接受辅助治疗的患者的比例，且不影响无复发生存率。
陈功教授：目前ctDNA检测MRD技术在临床进行大规模开展仍然受到部分条件的限制。但在可预见的未来必然是临床诊疗的重要组成部分。既往的临床诊疗过程中，一般认为结直肠癌在未发生远处转移的情况下，可以通过根治性手术将肿瘤完全清除。然而由于部分肿瘤边界不明显及早期的逃逸，根治性手术后仍可能存在影像学不可见的分子残留病灶。而ctDNA检测技术的目的即通过检测ctDNA水平，以判断患者肿瘤是否得到完全清除，进而评估患者复发风险。
MRD检测的核心价值，是提供结直肠癌患者术后辅助治疗的指导意见，帮助实现术后精准化诊疗。目前的应用场景包括但不限于帮助患者早期发现肿瘤复发风险及早介入，帮助化疗耐受程度不佳的患者免于非必要化疗，以及为相关术后辅助治疗方案制定提供参考信息。事实上，MRD检测技术的落地，对于患者术后辅助治疗的管理以及我国医疗资源的节约都是有着重要价值的。随着技术的逐步成熟，未来在各大实体瘤领域MRD检测对术后治疗的指导都将逐步落地。
然而，当前MRD也确实存在部分问题尚待解决。以技术检测标准问题为例，目前MRD的检测主要包括ctDNA甲基化检测和ctDNA突变检测两种方向，而ctDNA突变检测又分为Tumor-informed assays (WES+个性化panel)和Tumor agnostic assays (固定NGS Panel)。前者是指对肿瘤组织进行全外显子(WES)测序以鉴定肿瘤患者的特异基因组变异图谱，然后设计引物定制个性化Panel，对患者血浆进行超高深度ctDNA测序。无需原发肿瘤组织，通常以实体瘤驱动基因和靶向药物基因为设计思路，制定与肿瘤类型相关的固定Panel，对患者血浆进行超高深度ctDNA动态监测。目前来看，Tumor-informed assays这一技术路线的敏感度相对较高，但仍然需要进一步的探索。我们也希望大家结合目前前沿的临床研究，去自行判断。
但MRD检测技术的前景仍然是光明的，可以相信，未来随着MRD检测相关研究成果的不断涌现，以及相应商业化产品价格的逐步降低，这一技术未来可能会成为肿瘤患者的一项重要检查评估手段，甚至在一定范围内取代ct等传影像学手段，成为各实体瘤领域诊断评估的新选择。
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