“健康中国2030规划纲要”提出了到2030年实现总体恶性肿瘤5年生存率提高15%的重要目标。结直肠癌是中国常见的恶性肿瘤之一，为盘点2022年肠癌靶向治疗和免疫治疗取得的进展，助力2023年肠癌治疗的进步，国家卫生健康委百姓健康频道、金宝搏网站登录技巧 联合采访了，来自浙江大学医学院附属第二医院的袁瑛教授。

袁瑛教授

浙大二院肿瘤内科主任,教授,主任医师,博士生导师

教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任

《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委

中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长

中国临床肿瘤协会(CSCO)理事

CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员

CSCO胃癌专家委员会常委

中国医师协会结直肠肿瘤遗传专委会主任委员

浙江省医学会肿瘤分会副主任委员

浙江省医学会精准医学分会副主任委员

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员

        学术成果：

        发表文章200+篇，SCI论文100+篇;2018年云南省科技进步一等奖(排名第三);2016年第一届中国肿瘤青年科学家奖;2011年浙江省青年科技奖;2005年国家科技进步二等奖(排名第四);2003年浙江省科技进步一等奖(排名第一);1997年美国南加洲结直肠外科医生协会奖。2004年入选省“151”人才工程(第二梯队)

        近几年肠癌的靶向治疗，特别是针对少见突变人群的靶向治疗进展非常迅速。2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会和欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)等肿瘤领域的重要国际会议报道了，针对KRAS G12C突变、BRAF V600E突变及HER-2阳性患者治疗的部分研究数据。目前，针对上述3个靶点的重要的3期临床研究也在开展中。

少见靶点治疗进展

        1.KRAS G12C

        KRAS G12C是近3年备受关注的一个靶点。尽管KRAS基因在肠癌领域被业内熟知已有三四十年历史，但既往均认为它是不可成药的靶点，直至索托拉西布(Sotorasib)的问世，针对KRAS G12C突变肠癌的治疗才取得了一些进展。但是在肠癌患者中，KRAS G12C突变患者仅占3%~4%。

        今年，索特拉西布单药及其联合抗EGFR单抗帕尼单抗，以及阿达格拉西布(Adagrasib)单药及其联合抗EGFR单抗西妥昔单抗的研究数据，均作了更新。

        从单药而言，上述两个药物的有效率均不高，报告的有效率均在20%以内，但如果联合抗EGFR单抗，疗效将倍增。针对KRAS G12C，目前关注的热点主要是针对KRAS G12C的小分子药物联合抗EGFR单抗的治疗。

        目前，索托拉西布联合帕尼单抗与标准三线治疗做头对头比较的CodeBreak 300研究正在开展中。阿达格拉西布联合西妥昔单抗跟标准二线治疗做头对头比较的KRYSTAL-10研究也在进行中。上述2项研究结果，都非常值得期待。

        2.BRAF V600E

        BRAF V600E是长年受到业内关注的一个靶点。此前报道的SWOG 1406研究和BEACON研究，定位的都是晚期姑息二、三线后的治疗。BRAF抑制剂+抗EGFR单抗作为标准的双靶联合治疗获得了学界认可。在此基础上，联合伊立替康或MEK抑制剂构成的VIC方案或三靶治疗，也可作为部分患者的治疗选择。

        如果将双靶治疗提前用于一线治疗结果如何?相关3期临床研究BREAKWATER正在开展中。该研究设定了A、B、C三组，A组是康奈非尼+西妥昔单抗的双靶治疗，B组是康奈非尼+西妥昔单抗+两药化疗，C组(对照组)是两药或三药化疗+贝伐珠单抗。BREAKWATER研究的价值和意义在于可以验证，在BRAF V600E突变的患者中，双靶治疗可否从姑息的二、三线治疗挺近到一线治疗。

        3.HER-2

        HER-2扩增/过表达在肠癌中占比仅约5%。自2015年起，学界报告了一些针对HER-2阳性的肠癌治疗的研究数据，包括双抗HER-2的治疗、DS-8201等等。2022年，研究数据主要聚焦于小分子药物图卡替尼(tucatinib)单药及其与曲妥珠单抗的联合。

        MOUTAINEER研究发现，在HER-2阳性的患者中，图卡替尼单药治疗的有效率仅约3%，但它联合曲妥珠单抗的有效率却达到了38%。这一出色数据说明，图卡替尼联合曲妥珠单抗可能不仅仅适于后线的使用。现在正在开展的MOUNTAINEER-03研究，在HER-2阳性转移性肠癌患者的一线治疗中，将图卡替尼+曲妥珠单抗+mFOLFOX6与mFOLFOX6联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗作了对比研究。

免疫治疗进展

        1.MSI-H/dMMR

        KEYNOTE-177研究发现，帕博利珠单抗单药优于标准化疗+靶向的联合治疗。所以，对于晚期MSI-H/dMMR患者而言，应优先选择免疫治疗。

        2022年取得较大的进展体现在MSI-H/dMMR患者围手术期的治疗。2022年ASCO年会上的相关报告显示，在MSI-H/dMMR可手术患者中，多塔利单抗(Dostarlimab)单药应用6个月带来的临床完全缓解率达到了100%。

        既往NICHE研究和PICC研究显示，对于可手术的MSI-H/dMMR的患者，免疫用于新辅助治疗也取得了惊人的pCR率。

        上述研究结果，预计将在2023年的CSCO肠癌指南更新中有所体现，敬请关注。

        2.MSS/pMMR

        MSS/pMMR型肿瘤常被称为“冷肿瘤”，对免疫治疗不产生反应，那么能否通过“免疫做加法”的方法让它产生反应呢?比如，在免疫的基础上，加传统的化疗和抗血管治疗。

        自2021年年底开始，已陆陆续续公布了一些2期对照研究，包括在三药化疗+贝伐珠单抗基础上联合阿替利珠单抗，也包括2022年年初报告的在两药FOLFOX的基础上加贝伐珠单抗和纳武利尤单抗，且均以PFS为终点做比较，但两项研究的结果并不一致。

        一项研究显示PFS延长，另一项研究却显示PFS没有改变。一项研究显示 ORR没有改变，另一项研究却显示ORR有提升。

        2022年ASCO年会上报告了，一项在意大利11家中心开展的针对RAS或BRAF突变的微卫星稳定患者的临床研究。研究显示，三药+贝伐珠单抗+纳武利尤单抗的有效率达到78%。

        2022年ASCO年会上也报告了，一项来自浙江大学医学院附属第二医院MDT团队开展的小样本单臂研究——BBCAPX Ⅱ期研究。该研究观察了MSS且存在KRAS/NRAS基因突变的患者，采用CapeOX方案+贝伐珠单抗+信迪利单抗一线治疗的结果。研究结果非常鼓舞人心，有效率达到84%，疾病控制率(DCR)100%。

        BBCAPX Ⅱ期研究中的所有患者入组时，均经由MDT团队评估为转移灶不可切除的以姑息治疗为目的患者。结果显示，在25例患者中，6例患者获得了原发灶和转移灶切除，达到了NED状态。

        目前，BBCAPX Ⅲ期临床研究已在全国范围内开展。以CapeOX+贝伐珠单抗为对照组，在此基础上加信迪利单抗为研究组，入组人群仍然是以姑息的一线的KRAS/NRAS突变的MSS患者。

 小结

        综上所述，2022年肠癌领域并没有特别引人注目的重要的临床研究公布。尽管涌现的新药不多，但是如何将老药用好，用到极致却有颇多进展。除了上述的靶向治疗和免疫治疗进展外，今年另一个热点话题是，RAS野生型患者姑息一线治疗的优化。3项临床研究包括PARADIGM、CAIRO5、TRIPLETE研究，均对这一问题作了进一步的探讨。特别是TRIPLETE研究显示，在两药+帕尼单抗的基础上，把化疗升级成三药+帕尼单抗并未能给患者带来额外获益。上述即为2022年肠癌领域内科治疗的主要进展。

        来源：国家卫生健康委百姓健康频道、金宝搏网站登录技巧

        作者：linda

        审核：Catherine