小细胞肺癌(SCLC)占人类肺癌的10%-20%，是最具侵袭性和致命性的恶性肿瘤之一，5年生存率不到35%。小细胞肺癌在诊断时通常是转移性的，这排除了早期诊断和手术治疗的机会。一线化疗，如顺铂、卡铂、依托泊苷和放射治疗，在一定比例的小细胞肺癌患者中引起治疗反应。然而，肿瘤总是在几个月内复发，并且经常对随后的化疗无效，导致小细胞肺癌患者的长期存活率很低。

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36638332/

近日，来自台北医科大学的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为“ASPM activates Hedgehog and Wnt signaling to promote small cell lung cancer stemness and progression”的文章，该研究究阐明了ASPM-I1介导的调节模块，该模块驱动小细胞肺癌的肿瘤干细胞和进展，提供了一个可利用的诊断和治疗靶点。

小细胞肺癌(SCLC)是人类最具侵袭性和致命性的恶性肿瘤之一。大多数最初对化疗有反应的小细胞肺癌患者病情复发。因此，迫切需要确定小细胞肺癌进展的新的驱动机制，以解锁治疗策略，改善患者的预后。SCLC细胞包括具有祖细胞或干细胞特性的细胞亚群，而潜在的调控途径仍然难以捉摸。

在本研究中，研究者鉴定了神经发生相关蛋白ASPM(ASPM-I1)的异构体1是在小细胞肺癌细胞自我更新过程中显著上调的干性相关基因。研究发现，ASPM-I1在小细胞肺癌细胞和组织中表达上调，与患者预后不良有关，对小细胞肺癌的干细胞分化和肿瘤发生是不可或缺的。

报告芯片筛选发现了多种发育信号通路，包括Hedgehog(HH)和Wnt通路，其在SCLC细胞中的活性依赖于ASPM-I1的表达。在机制上，ASPM-I1通过与E3连接酶β-TrCP和CUL3竞争，在蛋白质水平上通过独特的外显子-18编码区稳定HH转录因子Gli1。同时，ASPMI1通过Wnt/DVL3/β-catenin信号轴支持HH途径跨膜调节因子Smo的转录。

功能研究证实，ASPM-I1调节的HH和WNT活性显著促进了小细胞肺癌在体内的侵袭性。在小细胞肺癌组织中，ASPM-I1的表达与GLI1和干性标志物呈正相关。

ASPM-I1调控小细胞肺癌细胞HH和Wnt信号转导的分子模型

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36638332/

综上所述，本研究确定ASPM-I1是小细胞肺癌中一个关键的癌蛋白和茎干调节因子，它阐明了一个关键的调控中心，即重要的发育途径，共同维持小细胞肺癌的干性并促进肿瘤的发生。研究者的数据提供了一种新的分子机制，增强了不同水平运行的SCLC细胞中HH和WNT途径的活性。

本研究的发现为调控这些发育信号通路增加了另一个水平的复杂性，而不是报道的遗传损伤和突变。进一步阐明ASPM-I1的分子细节及其在相关蛋白中的调节作用可能会开启针对小细胞肺癌CSCs的新策略，以改善这种高度侵袭性恶性肿瘤患者的临床结果。(生物谷Bioon.com)

参考文献

Li-Hsin Cheng et al. ASPM activates Hedgehog and Wnt signaling to promote small cell lung cancer stemness and progression. Cancer Res. 2023 Jan 13;CAN-22-2496. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-2496.