血管生成对肿瘤的生长和转移至关重要。越来越多的证据表明，内皮细胞( endothelial cells，ECs )中的代谢重编程可能影响血管生成。

2023年1月30日，中山大学庄诗美团队在Cancer Research 上在线发表题为“Fructose metabolism in tumor endothelial cells promotes angiogenesis by activating AMPK signaling and mitochondrial respiration”的研究论文，该研究发现果糖代谢通路中的多个调节因子，特别是果糖转运蛋白SLC2A5和果糖代谢酶己酮糖磷酸激酶( KHK )，在肝细胞癌( HCC )肿瘤内皮细胞中表达上调。在小鼠肝癌移植瘤模型或Myc / sgp53诱导的肝癌模型中，饮食果糖增强了肿瘤血管生成、肿瘤生长和转移，而SLC2A5的抑制剂可以减弱这种作用。此外，与PBS - matrigel相比，含有果糖的matrigel中血管生长显著增加。

使用装载针对KHK的siRNA的EC靶向纳米颗粒在体内抑制EC细胞中的果糖代谢显著取消了果糖诱导的肿瘤血管生成。果糖处理促进ECs的增殖、迁移和管腔形成，刺激线粒体呼吸和ATP生成。果糖代谢升高激活AMPK，促进线粒体呼吸，导致EC迁移增强。低氧条件下果糖代谢增加是由于HIF1 α介导的果糖代谢途径中多个基因的上调。总之，这些发现突出了ECs中果糖代谢对促进肿瘤血管生成的意义，提示限制果糖摄入或靶向果糖代谢是减少血管生成和抑制肿瘤生长的潜在策略。

血管为肿瘤生长提供营养物质和氧气，为肿瘤转移提供途径，对肿瘤进展至关重要。内皮细胞( endothelial cells，ECs )可以通过血管生成从预先存在的血管系统中快速形成新的血管，该过程由促血管生成因子(如VEGFA)协调。直到最近，代谢在调节EC表型中的关键作用才逐渐被认识。研究表明，ECs依赖糖酵解合成ATP和生物质，而这些是血管生成的关键事件所必需的。阻断ECs中关键的糖酵解酶PFKFB3能够抑制眼部疾病和黑色素瘤中的血管生成，提示ECs中的代谢重编程是抗血管生成治疗的潜在靶点。

果糖和葡萄糖是两种主要的单糖。葡萄糖是体内大多数组织和细胞类型的主要能量和合成燃料。膳食果糖在肠道中被迅速吸收，然后在肝脏中被浓缩和代谢。它通过溶质载体家族2成员5 ( SLC2A5 ,又称GLUT5)和SLC2A2转运进入肝细胞，被己酮糖磷酸激酶( KHK )代谢为果糖-1 -磷酸( F1P )，再由醛缩酶( ALDO )催化生成二羟基丙酮磷酸( DHAP )和甘油醛( GA )。GA被三糖激酶( TKFC )磷酸化为3 -磷酸甘油醛( G3P )。DHAP和G3P均可代谢为乙酰辅酶A ( Co A )，用于三羧酸( TCA )循环或从头合成( DNL )，或作为糖酵解和糖异生碳库。

近几十年来，由于饮料和加工食品中高果糖玉米糖浆的使用，果糖的消费量显著增加，过量的果糖消费越来越被认为是肥胖和相关的心脏代谢性疾病的新流行因素。肝脏作为果糖代谢的主要场所，可能受高果糖摄入的影响最大。最近的三项研究表明，过量果糖刺激DNL和肝脏脂肪沉积，从而引起非酒精性脂肪性肝病( NAFLD )、脂肪性肝炎甚至肝癌。此外，转移至肝脏的结直肠癌细胞通过增强果糖代谢快速生长，以适应富含果糖的肝脏微环境。迄今为止，果糖能否被肿瘤内皮细胞( TECs )利用，以及果糖代谢在血管生成和血源性转移中的作用尚未见报道。

肝细胞癌( hepatocellular carcinoma，HCC )是肝癌的主要类型，其发病率在世界范围内呈上升趋势。其特点是血管生成活跃，血源性转移迅速，死亡率高。索拉非尼和乐伐替尼通过靶向VEGF信号抑制血管生成，是晚期HCC的一线系统治疗药物。然而，其疗效远远低于预期。探索TECs的代谢变化及其在HCC血管生成中的作用可能为治疗提供新的靶点。本研究发现，缺氧微环境导致的果糖代谢增强通过激活TECs中的AMPK通路，增强线粒体呼吸活性，促进ECs的迁移和增殖，从而促进肝癌血管生成。这些发现证实了果糖代谢在调节肿瘤血管生成中的重要性，并表明限制果糖摄入或抑制果糖代谢可能是抑制肝脏肿瘤血管生成的潜在策略。

参考信息：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-1844