与嵌合抗原受体T细胞相比，T细胞受体( T cell receptor，TCR ) - T细胞有相似的效应功能，但具有更温和、更持久的信号激活。TCR - T细胞治疗是肿瘤细胞免疫治疗的另一个活跃领域。

        2023年1月21日，华中科技大学胡豫及梅恒共同通讯在Journal of Hematology & Oncology上在线发表题为“Novel CD19-specific γ/δ TCR-T cells in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma”的研究论文，该团队前期研制了人源抗CD19抗体( ET190L1 )，通过融合ET190L1的Fab片段与γ/δ TCR恒定链，加入ET190L1 - scFv/CD28共刺激分子，获得了新型CD19特异性γ/δTCR - T细胞ET019003，并将其进行临床前研究以及随后的1期临床试验。与ET190L1 - CAR - T细胞相比，ET019003细胞在体内和体外产生的细胞因子较少，但抗肿瘤活性相当。首次人体试验共治疗8例复发或难治性DLBCL患者，3例( 37.5 % )患者出现1级CRS;1例( 12.5 % )患者出现3级ICANS。ET019003输注后血清细胞因子的升高幅度较小。

        中位随访34个月，7例( 87.5 % )患者获得临床缓解，6例( 75 % )获得完全缓解( complete response，CR )。3年OS、PFS和DOR分别为75.0 %、62.5 %和71.4 %。值得注意的是，原发性CNS淋巴瘤患者1在输注后3年以上未出现CRS或ICANS，脑脊液中可检测到ET019003细胞。ET019003表现出明显的体内扩张作用，在12个月时50 %的患者体内持续存在。3例患者接受了第2次输注，1例为CR后巩固治疗，2例为疾病进展后挽救治疗，但均未见缓解。ET019003在第1次输液时膨胀明显，第2次输液时膨胀较差。总之，CD19特异性γ/δTCR - T细胞ET019003具有良好的安全性，在复发或难治性DLBCL患者中，甚至在原发中枢神经系统淋巴瘤患者中，ET019003可诱导快速应答和持久CR，为这些患者提供了一种新的有效的治疗选择。

        非霍奇金淋巴瘤( NHL )是最常见的血液系统恶性肿瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤( DLBCL )是最常见的亚型，占全球新诊断病例的30 - 40 %。在利妥昔单抗时代，以利妥昔单抗为基础的治疗方案可治愈60 %以上，但一线治疗失败的患者预后较差。二线治疗的总有效率( ORR )为44 %，中位总生存期( OS )为8个月。三线化疗的ORR为39 %，中位OS为4.4个月。一项患者水平的SCHOLAR - 1研究表明难治性DLBCL患者接受二线治疗的ORR为26 %，中位OS为6.3个月。此外，原发性中枢神经系统淋巴瘤( PCNSL )仍然是一个挑战。

        CD19特异性嵌合抗原受体( chimeric antigen receptor，CAR ) - T细胞在NHL中疗效显著，目前有3种细胞产品被美国食品药品监督管理局批准用于复发或难治性DLBCL的治疗：axiicabtagene ciloleucel ( axi-cel )、tisagenlecleucel ( tisa-cel )和lisocabtagene maraleucel ( liso-cel )。然而，细胞因子释放综合征( CRS )和免疫细胞相关神经毒性综合征( ICANS )仍然是临床上的挑战，这可以通过其他治疗方法进一步缓解。T细胞受体( T cell receptor，TCR )工程化T细胞治疗，通过将TCR的抗原识别结构域替换为抗体来源的识别片段，是肿瘤细胞免疫治疗的另一种重要方法。

        TCR - T细胞可以利用TCR -模拟抗体或常规抗体分别靶向多肽-主要组织相容性复合物或细胞表面抗原。与CAR - T细胞相比，TCR - T细胞具有更温和、更持久的信号激活，但效应功能相似。与使用相同识别域的CAR相比，通过TCR激活具有更高的抗原敏感性，并且诱导的细胞因子释放显著减少。该团队前期研制了人源性抗CD19抗体( ET190L1 )，发现ET190L1 - TCR - T细胞与CD28共刺激的ET190L1 - CAR - T和CD137共刺激的CTL019细胞相比，具有相当的抗肿瘤活性和更少的细胞因子释放。

        ET019003细胞是在ET190L1 - TCR - T细胞基础上加入单链抗体( scFv ) / CD28共刺激分子产生的新型抗CD19 γ/δTCR - T细胞，可进一步促进T细胞活化。在此，该研究报告了ET019003细胞治疗成人RR DLBCL患者的结果，发现CD19特异性γ/δTCR - T细胞ET019003具有良好的安全性，可诱导快速应答和持久CR，为复发或难治性DLBCL患者提供一种新的有效的治疗选择。

        参考信息：

        https://doi.org/10.1186/s13045-023-01402-y