亲和力优化的T细胞受体能增强过继T细胞疗法的效力，近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Autologous T cell therapy for MAGE-A4+ solid cancers in HLA-A*02+ patients: a phase 1 trial”的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心等机构的科学家们通过研究表示，在I期临床试验中，一种名为Afamitresgene autoleucel (afami-cel; 此前称之为ADP-A2M4)的靶向作用MAGE-A4癌症抗原的过继T细胞受体疗法(TCR)在多种实体瘤患者中取得了明显的治疗结局。

研究者表示，这类疗法的疗效在滑膜瘤亚群患者中尤其值得注意，该疗法在这类癌症患者中取得了44%的客观反应率，而在所有类型癌症中的总体反应率为24%;这项临床试验的初期数据已经在2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上进行了公布，早期研究结果阐明了新型细胞疗法在实体瘤中的概念验证结果。研究者Hong说道，患者机体所出现的较高的反应率是非常重要的，因为滑膜瘤患者在使用高剂量的异环磷酰胺(Ifosfamide)化疗后真正的治疗选择非常有限，afami-cel疗法的总体毒性是可控的，而且研究者在其它类型癌症中也观察到了其早期活性的相关证据;相关研究结果表明，这或许是一种可能在实体瘤中发挥作用的方法，目前在治疗这些实体瘤中还没有被批准的细胞疗法。

新型的T细胞疗法或能表现出早期的抗肿瘤活性。

TCR疗法的目的在于更加准确地靶向作用实体瘤细胞，且并不会对通常与基于嵌合抗原受体(CAR)的细胞疗法相关的正常细胞产生毒性作用;与基于CAR的细胞疗法(其能识别指定的细胞表面蛋白)不同的是，诸如afami-cel等TCR疗法能靶向作用细胞内存在的特殊蛋白，而利用T细胞原始受体，TCR疗法就能识别特殊的蛋白质片段(比如来自MAGE-A4)与细胞表面的免疫相关蛋白进行结合。这项研究中共有38名患者利用afami-cel疗法进行了治疗，这些患者此前平均有三条治疗线，参与者中58%为男性，92%的参与者为白人，其余则是亚洲人;该研究纳入了16名滑膜瘤患者、9名卵巢癌患者、3名头颈癌患者、同时食道癌患者、非细胞细胞肺癌患者、尿道癌以及粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤患者各2名，以及胃癌和黑色素瘤患者各1名。

所有患者均经历了与疗法相关的不良事件，其中以低血细胞计数(淋巴细胞减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症)最为常见。17名患者(45%)在afami-cel疗法后4周出现了长期的细胞减少症，其中2名患者出现了与试验相关的死亡，这就会降低其在筛选时的最大年龄，并停止使用大剂量的环磷酰胺淋巴细胞剔除策略。所有患者的中位反应时间为26周，滑膜瘤患者亚群为28周。在滑膜瘤患者中所得到的研究结果就会促进科学家们针对晚期滑膜瘤或粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤患者的II期afami-cel试验。

afami-cel试验的早期研究结果也会导致科学家们进行另外一项I期临床试验，从而评估新一代afami-cel疗法(ADP-A2M4CD8)的疗效，这种新型的TCR疗法能表达一种CD8共同手提，其目的是扩大实体瘤的免疫反应。研究者Hong等人已经在2022年的欧洲肿瘤医学会(ESMO)大会上分享了来自这项试验令人鼓舞的早期数据。目前研究人员希望能够通过更为深入的研究来加快新型T细胞疗法治疗多种癌症类型的开发。

原始出处：

Hong, D.S., Van Tine, B.A., Biswas, S. et al. Autologous T cell therapy for MAGE-A4+ solid cancers in HLA-A*02+ patients: a phase 1 trial. Nat Med (2023). doi：10.1038/s41591-022-02128-z