肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因，其中80-90%是非小细胞肺癌(NSCLC)。在2-3%的NSCLC患者中，人表皮生长因子受体2 (HER2)的突变已被确定为致癌驱动因素。然而，尽管HER2靶向治疗方案对乳腺癌有显著改善，但HER2作为晚期NSCLC的治疗靶点的报道很少。

2023年1月13日，中国医学科学院赫捷及孙楠共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=38)在线发表题为“Single-cell analysis reveals the potential mechanisms of pyrotinib resistance in non-small cell lung cancer”的研究论文，该研究利用单细胞分析揭示了非小细胞肺癌中吡咯替尼耐药的潜在机制。

最近，一种针对EGFR和HER2的新型口服、不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 吡咯替尼已显示出对HER2突变型nsclc的抗肿瘤作用。此外，一项体外研究发现，连续暴露于吡咯替尼后获得性耐药，表明耐药性也可能限制吡咯替尼治疗的长期结果。因此，了解吡替尼耐药机制对其临床应用具有重要意义。

尽管基于批量测序已经确定了几种假定的耐药机制，但这些传统策略在治疗过程中检测克隆进化的能力有限。如今，单细胞RNA测序(scRNA-seq)已经成为一种很有前途的方法，可以分析大量单个细胞的转录组特征，使作者能够解决肿瘤内异质性，了解肿瘤微环境，并识别罕见群体。此外，还进行了scRNA-seq来分析抗癌治疗过程中转录组特征的动态，并揭示癌症的耐药机制。

不同样本和集群中受不同调控的癌症标志途径

该研究从每个样品中抽取约8000个细胞进行测序，并在质量控制后共纳入41804个细胞进行进一步分析。与其他使用scRNA-seq的类似研究相比，该研究包含了更多用于后续分析的细胞。通过大量的单细胞，该研究确定了一个小但关键的亚群，其特征是上调的EMT和血管生成途径。然而，该研究仍有一定的局限性。需要进行功能研究以了解已识别的耐药基因和途径的机制作用。此外，进一步验证免疫相关发现还需要在肿瘤微环境下进行更多涉及动物或患者活检的研究。

总之，该研究的分析首次通过单细胞测序揭示了NSCLC细胞对吡咯替尼给药的转录组进化。该研究已经确定了具有异常调控基因和通路的重要持久亚群，为非小细胞肺癌中吡咯替尼耐药的潜在机制和吡咯替尼反应生物标志物的开发提供了新的见解。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01226-1