万事万物，皆有始有终，对细胞而言，也是如此。在正常人类细胞中，位于染色体末端的端粒会随细胞分裂而不断缩短，当端粒缩短到一个极限后，细胞就会停止分裂，这就是著名的“海弗里克极限”。

然而，凡事皆有例外，与正常细胞不同，癌细胞可以无限分裂，其中一个重要原因在于癌细胞的端粒酶活性高，可以修复端粒，从而使细胞分裂不断进行下去。但值得一提的是，许多癌细胞并不依赖于端粒酶延长端粒，而是通过端粒延长替代机制(ALT)来防止端粒缩短，这些癌细胞也被称为端粒延长替代细胞(ALT细胞)，它们占据人类肿瘤的大约10%。

近日，《美国国家科学院院刊》(PNAS)上发表一篇题为：The alternative lengthening of telomeres mechanism jeopardizes telomere integrity if not properly restricted 的研究论文。

该研究表明，在ALT细胞中参与保护端粒长度的RNA分子——端粒重复RNA(TERRA)，可以用于对抗耐药性ALT细胞。

端粒重复RNA(TERRA)在正常细胞中含量很低，但在ALT细胞中含量则高得多。在那里，它会引起受控的DNA损伤，然后在一个被称为断裂诱导端粒合成(BITS)的过程中修复，最终增加端粒的长度。然而，这并不意味着ALT细胞端粒能无限量承受DNA损伤，当TERRA表达水平超过一定水平时，ALT细胞也会停止分裂并死亡。

该论文的第一作者 Bruno Silva 博士表示：当TERRA表达量增加时，端粒上的损伤也会增加，这将严重损害细胞的生存，即使是对DNA损伤更具抵抗力的癌细胞也无法再增殖。

ALT细胞通过BITS过程修复端粒

实际上，这之前的研究中，该研究团队已经证明通过抑制TERRA的表达可以抑制癌细胞的增殖。他们首次开发了一种抑制TERRA转录的分子药物，减少了ALT细胞在端粒上的DNA损伤，从而阻止这些耐药癌细胞的端粒延伸。

在这项发表于PNAS上的研究中，研究团队尝试了另一个相反的方向——观察在ALT细胞中过度表达TERRA会发生什么。

研究团队猜测假设，TERRA的表达很可能存在一个阈值，一旦超过这个阈值，端粒的过度损伤就会超出ALT细胞的修复机制的承受能力。

事实证明确实如此，他们发现，当过表达TERRA时，造成的高水平DNA损伤大大超出了DNA修复机制的修复能力，以至于这些细胞需要招募其他端粒来帮助消耗过量的TERRA，导致多个端粒同时丢失，最终阻碍了细胞的分裂。

在ALT细胞中过度表达TERRA

这意味着，TERRA可能是一个独特的多功能治疗靶点：通过降低它的水平，我们可以阻止端粒的维持;而通过增加TERRA的水平，我们可以将DNA损伤提高到即使是癌细胞也无法修复的程度，最终导致癌细胞死亡。

简而言之，TERRA更像是一把双刃剑，无论是用哪一面(过表达或抑制)都能对敌人(ALT细胞)造成巨大的伤害。

过表达TERRA导致ALT细胞死亡

目前，研究团队正在识别激活或抑制TERRA表达的蛋白，并计划开发靶向这些蛋白的小分子药物，以进行抗ALT癌细胞的临床前试验。

论文链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2208669119

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24097-6