胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度难治的疾病，标准护理治疗药物吉西他滨(gemcitabine)仅能够给患者提供适度的生存益处，而对该药物抗性的产生往往损害了其疗效。近日，一篇发表在国际杂志Molecular & Cellular Proteomics上题为“Comparative Proteomic Analysis Identifies Key Metabolic Regulators of Gemcitabine Resistance in Pancreatic Cancer”的研究报告中，来自Roswell Park综合癌症研究中心等机构的科学家们通过研究识别出了参与癌细胞对药物吉西他滨耐药的关键代谢调节子，吉西他滨是一种用于治疗PDAC的标准化疗手段。

癌细胞对药物吉西他滨的耐受性往往会在临床化疗治疗期间产生，从而导致患者预后不良，而理解癌细胞对吉西他滨所产生耐药性背后的分子机制对于科学家们而言一直是一大挑战。这项研究中，研究人员利用了一种先进的全面定量蛋白质组分析手段识别出了PDAC对吉西他滨耐药性产生的关键代谢调节子，研究人员系统性地分析了PDAC癌细胞并识别出了多个药物耐受性治疗性弱点，其或能作为靶点来帮助改善经历吉西他滨耐药性的PDAC患者的治疗结局。

PDAC并不会对当前的疗法或一些在其它癌症治疗过程中表现良好的新型免疫疗法产生反应，而吉西他滨是PDAC患者治疗的主要药物，且其仅能给患者提供适度的生存效益，在临床上，吉西他滨耐药性的产生非常快，而且还会影响患者的治疗效果。为此，这项研究中，研究人员开发出了多个能获得高度吉西他滨耐药性的癌细胞系。随后研究人员利用较为详细的蛋白质组分析检测了他们提出的假设，即所开发的细胞系中对吉西他滨敏感性的较大的缺失或许能帮助确定PDAC细胞中能一起合作共同创造高度耐药状态的多种蛋白质功能网络。

科学家识别出了药物吉西他滨耐受性产生的关键代谢调节子 有望帮助抵御人类胰腺癌。

总的来讲，本文研究能帮助科学家们更为全面地理解PDAC对吉西他滨耐药性的产生，并能为设计有效的治疗性手段来克服PDAC患者对吉西他滨的耐受性提供一定的研究基础。本文研究结果表明，在对吉西他滨高度耐受的细胞中所观察到的多种蛋白质水平变化的整体后果就是，多种药物反应网络的改变会协同工作来降低吉西他滨及其活性代谢产物在细胞内的浓度。研究者注意到，细胞内吉西他滨的运输和代谢途径中蛋白质表达水平会明显升高，这或许就会阻断PDAC细胞表达致死性的吉西他滨诱导性压力和损伤;研究者总结道，能调节这些药物代谢通路的方法或许就能治疗性地克服PDAC患者机体的吉西他滨耐受性，而且他们也一直致力于研究并确定能协调PDAC细胞中总体药物耐受性反应的潜在主要调节子。

研究者Lin说道，这项研究利用了最前沿的全球定量蛋白质组学分析来系统性地解析胰腺癌获得性和内在药物耐受性背后的分子机制，并能提供系统性的见解来转化为药物代谢的治疗性调节，从而就能克服在临床上频繁出现的化疗耐受性，且能改善胰腺癌患者的治疗。而理解癌细胞多种途径中存在的适应性或许能帮助科学家们重点研究能帮助抵御药物耐受性的新型药物，一个非常明显的重点就是确定能驱动药物耐受性的可能性主要调节子，因为研究人员在较高的药物耐受性PDAC细胞中所观察到的改变似乎能朝着一个整体的目标进行协调，而找到能重编程药物耐受性细胞的药物或许就是逆转临床药物耐受性发生的关键。

综上，本文研究中研究人员发现了对药物吉西他滨耐受性的PDAC患者机体中的可靶向作用的治疗性易感弱点，后期研究人员将会继续深入研究来开发潜在的药物组合策略，从而逆转PDAC患者肿瘤中的药物耐受性，研究人员最终希望这些方法能快速推向临床研究中，并能帮助众多胰腺癌患者抵御这种高度侵袭性且具有致死性的癌症类型。

原始出处：

Qingxiang Lin, Shichen Shen,Zhicheng Qian, et al. Comparative Proteomic Analysis Identifies Key Metabolic Regulators of Gemcitabine Resistance in Pancreatic Cancer, Molecular & Cellular Proteomics (2022). DOI: 10.1016/j.mcpro.2022.100409