PIK3CA突变在实体瘤中非常普遍。因此，靶向磷脂酰肌醇 3-激酶α( PI3Kα)是治疗携带PIK3CA突变的癌症的一个有吸引力的策略。人们早就知道 PI3K 通路在肿瘤细胞增殖和存活中起着重要作用。然而，需要数十年时间才能证明 PI3K 抑制在实体瘤中的临床益处。

论文“First-in-human phase Ia study of the PI3Kα inhibitor CYH33 in patients with solid tumors”于2022年11月16日发表在期刊《Nature Communications》，研究人员报告了 CYH33(一种高选择性 PI3Kα 抑制剂)在晚期实体瘤中的 Ia 期、开放标签、剂量递增和扩展研究 (NCT03544905) 的结果。研究结果表明CYH33 在携带PIK3CA突变的实体瘤中表现出可控的安全性和初步的抗肿瘤功效。

研究背景

PIK3CA编码磷脂酰肌醇 3-激酶 α (PI3Kα) 的 p110α 催化亚基，是最常发生突变的癌症相关基因之一，通常与肿瘤的发生和耐药性相关。例如，PIK3CA突变的频率估计在卵巢透明细胞癌中为 20-46%，在子宫内膜样癌中为 12-40%，在结直肠癌中为 13-28%，在宫颈癌中为 14-23% ，和高达 40% 的激素受体阳性/人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性 (HR +/HER2 – ) 乳腺癌。此外，三个热点(H1047R、E542K 和 E545K)约占影响PIK3CA基因的所有体细胞驱动突变的 80%。

迄今为止，已经有几种 PI3K 抑制剂获准用于临床试验，但目前可用于临床试验的选择性 PI3Kα 抑制剂的数量和结构多样性有限。大多数 PI3Kα 抑制剂已被开发用于与内分泌治疗相结合来治疗乳腺癌。鉴于PIK3CA突变在所有癌症中的高发率，探索 PI3Kα 抑制剂在更广泛的肿瘤类型中的作用仍然至关重要。新的 PI3Kα 抑制剂的发现及其在各种疾病环境中的应用将为患者带来最大的益处。

研究结果

CYH33 是一种具有活性代谢物 I27 的口服、高选择性 PI3Kα 抑制剂。已在各种癌症的体外和异种移植模型中显示出抗肿瘤活性，尤其是那些携带PIK3CA突变的癌症。在这项首次人体 Ia 期临床试验中，研究人员证明了在 1-60 mg 剂量范围内每天一次的 CYH33 在实体瘤患者中是安全且耐受性良好的，单药 MTD 为每天一次 40 mg。此外，该研究提供了 PI3Kα 抑制剂在一系列实体瘤中的抗肿瘤活性的证据，尤其是在具有PIK3CA特异性突变的癌症中。

对 CYH33 抗肿瘤功效的初步评估表明，该 PI3Kα 抑制剂可有效治疗多种类型的PIK3CA突变实体瘤，如乳腺癌、卵巢癌和胃癌。这一发现与PIK3CA突变在这些类型的实体瘤中起致癌作用的事实一致。 因此，目前正在进行针对 CYH33 作为单一药物或与其他抗肿瘤药物联合使用的抗癌特性的研究，以进一步评估其在更大的癌症患者队列中的安全性和有效性。这包括 CYH33 联合奥拉帕尼治疗晚期实体瘤的全球 Ib 期研究和 CYH33 联合内分泌治疗联合或不联合 palbociclib 治疗 HR+、HER2- 晚期乳腺癌患者的 Ib 期研究。

研究意义

总之，本研究为 CYH33 提供了第一个人体临床证据，并表明该药物通常具有良好的耐受性，在多种类型的晚期实体瘤中具有良好的抗肿瘤疗效。CYH33 的单药 MTD 确定为每日一次剂量 40 mg。基于这些发现，有必要对 CYH33 和其他异构体选择性 PI3Kα 抑制剂进行进一步的大规模研究。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-34782-9

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。