在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院的研究人员指出一种新的癌症免疫疗法利用一种免疫细胞杀死另一种免疫细胞而不是直接攻击癌症，可引起一种强大的抗肿瘤免疫反应，这种免疫反应在临床前疾病模型中让卵巢肿瘤、肺部肿瘤和胰腺肿瘤萎缩。相关研究结果发表2022年11月1日的Cancer Immunology Research期刊上，论文标题为“Targeting Macrophages with CAR T Cells Delays Solid Tumor Progression and Enhances Antitumor Immunity”。

这项新的研究涉及一种使用称为CAR-T细胞的免疫细胞的疗法。目前临床使用的CAR-T细胞能够直接识别癌细胞，并已成功治疗了几种血癌。但是一些挑战阻碍了它们在许多实体瘤中的有效应用。

大多数实体瘤遭受一种不同类型的称为巨噬细胞的免疫细胞严重浸润。巨噬细胞通过阻止T细胞进入肿瘤组织来帮助肿瘤生长，这使得CAR-T细胞和患者自身的T细胞无法消灭癌细胞。

为了从源头上解决这种免疫抑制问题，这些作者对T细胞进行基因改造，使之表达一种能够识别巨噬细胞表面分子F4/80的“嵌合抗原受体(CAR)”。当这些CAR-T细胞遇到驻留在肿瘤中的巨噬细胞时，它们被激活并杀死肿瘤中驻留的巨噬细胞。用这些靶向巨噬细胞的CAR-T细胞治疗患有卵巢肿瘤、肺部肿瘤和胰腺肿瘤的小鼠，减少了肿瘤中驻留的巨噬细胞数量，缩小了这些肿瘤，并延长了它们的生存期。

杀死驻留在肿瘤中的巨噬细胞使小鼠自身的T细胞能够进入并杀死癌细胞。这些作者进一步证实这种抗肿瘤免疫反应是由这些CAR-T细胞释放的细胞因子干扰素---一种参与调节炎症反应的分子---所驱动的。

论文共同通讯作者、西奈山伊坎医学院的Brian Brown博士说，“我们最初的目标只是利用CAR-T细胞杀死免疫抑制性巨噬细胞，但我们发现它们也通过释放这种强大的免疫促进分子来提高肿瘤免疫反应。这是单次治疗实现一举两得的效果。”

将CAR的视线从癌细胞转向驻留在肿瘤中的巨噬细胞有潜力解决用CAR-T细胞成功消除实体瘤的另一个关键障碍。很少有仅在癌细胞表面上而不是在健康组织表面上发现的可以用来直接靶向实体瘤中的癌细胞而不损害健康组织的蛋白。

在肿瘤中发现的免疫抑制性巨噬细胞在不同类型的癌症中非常相似，但与健康组织中的巨噬细胞非常不同。这导致了人们对用于癌症治疗的巨噬细胞去除剂有很大的兴趣，但迄今为止开发的方法在临床试验中取得的成功有限。

论文共同通讯作者、西奈山伊坎医学院的Miriam Merad博士说，“我们对人类肿瘤的分子研究发现，巨噬细胞亚群存在于人类肿瘤中，而不存在于正常组织中，并且在不同的肿瘤和不同的患者中都很相似。因此，靶向巨噬细胞的CAR-T细胞可能是一种针对不同类型实体瘤并改善免疫疗法的广泛方式。”

接下来，这些作者正在研究肿瘤巨噬细胞特异性的CAR，并生成人源化版本的基因指令，以便将它导入癌症患者自身的T细胞中。

参考资料：

Alfonso R. Sánchez-Paulete et al. Targeting Macrophages with CAR T Cells Delays Solid Tumor Progression and Enhances Antitumor Immunity, Cancer Immunology Research, 2022, doi:10.1158/2326-6066.CIR-21-1075.